[发明专利]脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种如式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物，

其中，R₁为脂肪链，分子通式为C_nH_2(n-m)+1，n＝1-32的整数，m＝0-6的整数,n＞m；R₂为人粒细胞集落刺激因子除半胱氨酸残基的游离巯基的部分，所述的人粒细胞集落刺激因子是天然来源的人粒细胞集落刺激因子、基因重组的人粒细胞集落刺激因子或者人粒细胞集落刺激因子突变体。

2.如式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物，其特征在于：R₁为C₁₅直链烷基。

3.如式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的制备方法，其特征在于所述方法为：

在二甲基亚砜-磷酸钠盐缓冲液中，式(II)所示的脂肪链-马来酰亚胺与式(III)所示的人粒细胞集落刺激因子在4-40℃下反应1-120min，所得反应液经分离纯化，得到所述式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物；所述二甲基亚砜-磷酸钠盐缓冲液中以10-100：90-0(优选90:10)的体积比配制而成，磷酸钠盐缓冲液pH为6.5-8.0；所述式(II)所示的脂肪链-马来酰亚胺与式(III)所示的人粒细胞集落刺激因子的摩尔比为10-0.1:1；

其中，R₁为脂肪链，分子通式为C_nH_2(n-m)+1，n＝1-32的整数，m＝0-6的整数,n＞m；R₂为人粒细胞集落刺激因子除半胱氨酸残基的游离巯基的部分，所述的人粒细胞集落刺激因子是天然来源的人粒细胞集落刺激因子、基因重组的人粒细胞集落刺激因子或者人粒细胞集落刺激因子突变体。

4.如权利要求3所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的制备方法，其特征在于：所述二甲基亚砜-磷酸钠盐缓冲液以90:10的体积比配制而成。

5.如权利要求3所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的制备方法，其特征在于：所述式(II)所示的脂肪链-马来酰亚胺与式(III)所示的人粒细胞集落刺激因子的摩尔比为5:1；

6.如权利要求3所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的制备方法，其特征在于：所述二甲基亚砜-磷酸钠盐缓冲液的体积以所述式(III)所示的人粒细胞集落刺激因子的质量计为0.1-10mg/mL。

7.如权利要求3所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的制备方法，其特征在于所述分离纯化后处理为：所述反应液经反相液相色谱法纯化，色谱柱为Bio-C8，流动相A和B分别为100％纯水和100％乙腈，40％-55％流动相B线性梯度洗脱5min，55％-75％流动相B线性梯度洗脱20min，流速为10mL/min，检测波长为280nm，收集含目标化合物的洗脱液，旋蒸去除乙腈，以10mmol/L pH 4.2的醋酸缓冲液为透析液进行透析，所得截留液超滤浓缩，即得所述式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物。

8.本发明提供一种如权利要求1所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的药学上可接受的盐。

9.本发明提供一种如权利要求1所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的制剂。

10.一种如权利要求1所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物、如权利要求8所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的药学上可接受的盐或如权利要求9所述的式(I)所示的脂肪链修饰的人粒细胞集落刺激因子衍生物的制剂在制备治疗因放疗或化疗引起的中性粒细胞减少症的药物中的应用。