[发明专利]齐多夫定叠氮中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种利用管式反应器制备齐多夫定叠氮中间体(式I化合物)的方法，包含以下步骤：预混液的制备：将式II化合物、叠氮化钠、有机酸溶于DMSO溶液，预热，备用；(2)将步骤(1)中制备的预混溶液通过蠕动泵输入到管式反应器中；(3)接收瓶置于管式反应器的出口，接到的流出液即为含式I化合物的反应混合液；(4)反应混合物通过蠕动泵泵入水中，常温搅拌，析晶，过滤，烘干即得式I化合物。其中，所述管式反应器为具有一定内径的管道盘绕而成。该制备方法使用设备构造简单，易操作，一方面降低叠氮化物实际生产过程中操作的危险性，另一方面实现了反应效率和收率的大幅提高，实现产品收率不低于92％，产品纯度高于95％。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体的涉及一种齐多夫定叠氮中间体的制备方法。

背景技术

齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。当前，齐多夫定实际上成了一个标准药物。

目前以β-胸苷为原料合成齐多夫定的方法是一个有效的方法，其合成路线主要有以下两条路线。

路线1：US5124442报道以下合成路线

路线2：J.Chem.Research(s),1993,326-327报道以下合成路线：

以β-胸苷为原料合成齐多夫定的路线是目前工业化最主要的路线，其中路线中均涉及到将核糖3’位值的羟基与嘧啶环上的羰基先进行脱水形成氧桥环结构，再使用叠氮试剂开环，得到核糖3’位羟基被叠氮基取代的叠氮化中间体，最后再进行脱除核糖5’位羟基保护基，得到齐多夫定化合物。

形成的氧桥环中间体结构与叠氮试剂反应步骤中，一方面使用到了易爆的叠氮化钠试剂，另一方面，反应需要在不低于150℃的高温条件下进行，增加了此步工艺工业化实施的危险性和操作的复杂性。虽然，此步反应已在工业化过程中得到了广泛的实施，但是持续将其向更安全，更简单的操作方向进，仍是制药合成努力的方向。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一利用管式反应器制备齐多夫定叠氮中间体的方法，所使用的管式反应器构造简单，设备造价低，操作简单，运用管式反应进行叠氮中间体的制备工艺，操作安全性高，反应稳定，收率高，产品质量满足要求。

本发明的一方面，提供一种利用管式反应器制备齐多夫定叠氮中间体(式I化合物)的方法，其特征在于包含以下步骤：

(1)预混液的制备：将式II化合物、叠氮化钠、有机酸溶于DMSO溶液，预热，备用；

(2)将步骤(1)中制备的预混溶液通过蠕动泵输入到管式反应器中；

(3)接收瓶置于管式反应器的出口，接到的流出液即为含式I化合物的反应混合液；

(4)反应混合物通过蠕动泵泵入水中，常温搅拌，析晶，过滤，烘干即得式I化合物。

其中，所述管式反应器为具有一定内径的管道盘绕而成。

在另一优选例中，步骤(1)中所述有机酸选自浓硫酸，醋酸，丙酸，正丁酸，甲磺酸，多聚磷酸，磷酸中的一种或多种；优选醋酸或磷酸中的一种或两种；更优选磷酸。

在另一优选例中，所述磷酸为85％的磷酸溶液。

在另一优选例中，步骤(1)中所述预混液预热温度为80～100℃；优选80～90℃。

在另一优选例中，步骤(1)中所述式II化合物与叠氮化钠的摩尔比为1.0:1.5～3.5；优选1.0:1.5～2.5。