[发明专利]苯并异噻唑类缺氧诱导因子2激动剂类化合物或其药学上可接受的盐、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种苯并异噻唑类缺氧诱导因子2激动剂类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物能激动缺氧诱导因子2转录活性，增强促红细胞生成素的生成和分泌，从而促进红细胞的生成；本发明所制备的苯并异噻唑类缺氧诱导因子2激动剂类化合物或其药学上可接受的盐可与脯氨酰羟化酶抑制剂联合使用在提升HIF‑2转录活性中起协同作用，其可用于治疗缺氧诱导因子2相关疾病，如缺血性疾病等。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种苯并异噻唑类缺氧诱导因子2激动剂类化合物或其药学上可接受的盐，还涉及所述化合物的制备方法和应用。

背景技术

贫血是一种常见疾病，其表现为血液中的红细胞水平不足以供给体内的氧气运输。成年人大约需要2～3×10¹³个红细胞以保证氧气输送，但红细胞寿命仅有100～120天。红细胞生成过程主要在骨髓中进行，血红蛋白是红细胞的主要组成成分，其由珠蛋白和亚铁血红素组成。在红细胞生成过程中，促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是红细胞生成中最关键的激素，同时亚铁离子则是亚铁血红素的重要原料，两者的水平对于红细胞的生成都至关重要。

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是一类响应缺氧的转录因子，其主要有3种亚型分别为HIF-1、HIF-2和HIF-3。HIF是一类异源二聚蛋白，其由氧敏感的缺氧诱导因子α(hypoxia inducible factorα,HIF-α)与稳定表达的芳香烃受体核转位因子(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)两个亚基组成。在常氧条件下，氧敏感的HIF-α亚基中特定的脯氨酸残基(HIF-1α:Pro402和Pro564；HIF-2α:Pro405和Pro531；HIF-3α:Pro492)会被脯氨酰羟化酶(proline hydroxylase,PHD)羟基化。羟基化的HIF-α被希佩尔-林道蛋白(von Hippel-Lindau,VHL)识别，VHL招募E3泛素连接酶复合物使HIF-α通过蛋白酶体途径降解。在缺氧环境中，由于PHD的羟基化修饰过程需要氧气参与，氧气浓度的降低将导致PHD对HIF-α的羟基化修饰被抑制。VHL难以识别未羟基化的HIF-α，这导致细胞中的HIF-α含量上升，其与ARNT二聚形成HIF蛋白进入细胞核激活转录功能从而缓解缺氧。相比HIF-1α、HIF-3α，HIF-2α由于其在肾脏细胞中的特异性表达，是一个理想的相关疾病治疗靶标。当机体缺氧时，HIF-2转录激活其下游基因，诱发多种生理进程(如促进红细胞生成、加强氧代谢、促进新生血管生成等)促使机体适应缺氧。

成年人的EPO生成主要在肾脏进行，其受到HIF-2的直接调控(Nat.Rev.Nephrol.11,394-410(2015))。提高HIF-2转录活性可直接提升肾脏细胞中EPO的合成和分泌。此外，HIF-2同样能够调控十二指肠细胞色素b还原酶(DCYTB)、二价金属转运蛋白1(DMT1)、膜铁转运蛋白(FPN1)等蛋白促进人体对食物中铁的摄取及铁在体内的转运，从而提高体内亚铁离子含量(J.Biol.Chem.286,4090-4097(2011))。

目前可提升HIF-2活性的小分子最为人熟知的为PHD抑制剂，其可抑制PHD羟基化修饰活性以阻止HIF-α降解，最终提升细胞中HIF含量(J.Med.Chem.63,10045-10060(2020))。近年来已有5个PHD抑制剂被批准上市治疗肾性贫血，分别为罗沙司他(Roxadustat,FG-4592)、伐度司他(Vadadustat,AKB-6548)、达度司他(Daprodustat,GSK1278863)、恩那司他(Enarodustat,JTZ-951)、莫立司他(Molidustat,BAY 85-3934)。但伐度司他在后期临床试验中展现出心血管毒性。PHD抑制剂在稳定HIF-α时选择性差，其可同时提升三种HIF亚型的含量，不利于对HIF-2的特异性激活。