[发明专利]盐酸伊立替康的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸伊立替康的合成方法，属于化合物制备技术领域，包括以下步骤：(1)在有机溶剂、碱和催化剂存在的条件下，7‑乙基‑10‑羟基喜树碱与4‑哌啶基哌啶甲酰氯在室温下充分反应后，用5％碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相；(2)向步骤(1)所得有机相中加入正己烷析晶，过滤，向滤饼中加入有机溶剂和浓盐酸反应得到盐酸伊立替康粗品，盐酸伊立替康粗品纯化后得到盐酸伊立替康。本发明以碳酸盐作为催化剂，加料方便，生成的产物为二氧化碳和水，对体系友好；并且本发明采用正己烷作为反向溶剂进行析晶，收率高，后处理方便，便于工业化大批量生产。

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康的合成方法。

背景技术

盐酸伊立替康(Irinotecan)是7-乙基-10-羟基喜树碱的前体药物，它是转移性结直肠癌一线治疗的化疗药，也用于小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌及卵巢癌、结直肠癌的治疗等，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌亦有疗效。

目前盐酸伊立替康合成方法以7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)和4-哌啶基哌啶甲酰氯为起始物料，通过酰胺化反应合成得到游离碱，而后与盐酸成盐得到。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高，成本低的盐酸伊立替康的合成方法。

一种盐酸伊立替康的合成方法，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂、碱和催化剂存在的条件下，7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶甲酰氯在室温下充分反应后，用5％碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相；

(2)向步骤(1)所得有机相中加入正己烷析晶，过滤，向滤饼中加入有机溶剂和浓盐酸反应得到盐酸伊立替康粗品，盐酸伊立替康粗品纯化后得到盐酸伊立替康；

步骤(1)中，所述催化剂为碳酸盐。

步骤(1)中，如果碳酸氢钠溶液的浓度太高，容易将盐酸伊立替康结构破坏，内酯环开环形成羧酸副产物。

上述盐酸伊立替康的合成方法，骤(1)中，所述催化剂为碳酸钾和/或碳酸钠；优选的，所述催化剂为碳酸钾。

上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(1)中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶甲酰氯的摩尔比为1：1.5～2。

上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(1)中，所述7-乙基-10-羟基喜树碱与催化剂的摩尔比为1：2～3。

上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(1)中满足以下至少一项：

所述有机溶剂为二氯甲烷；

所述碱为吡啶；

所述反应时间为5～10h；

所述有机相用水洗涤1～2次。

上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷。

上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(2)中，所述浓盐酸的浓度为6mol/L。

上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(2)中，所述纯化是指将盐酸伊立替康粗品在丙酮和水中析晶。

上述盐酸伊立替康的合成方法，所述析晶的温度为0～5℃。

上述盐酸伊立替康的合成方法，所述丙酮和水的体积比为3：1。

本发明以碳酸盐作为催化剂，加料方便，生成的产物为二氧化碳和水，对体系友好；并且本发明采用正己烷作为反向溶剂进行析晶，收率高，后处理方便，便于工业化大批量生产。

具体实施方式