[发明专利]运用PK-sim预测异甘草酸镁在人体中暴露浓度的方法

说明书

本发明公开了运用PK‑sim预测异甘草酸镁在人体中暴露浓度的方法，步骤为：(1)确立PBPK模型结构和质量平衡方程；(2)收集文献中临床异甘草酸镁的血药浓度；(3)用PK‑sim建立PBPK模型并对所建立的模型参数进行拟合求解；(4)预测药物暴露浓度。本发明所述的方法需要收集的检测样本量大大降低，仅需要部分时间点血浆中的药物浓度值，即可预测血浆和肝脏中的药物浓度变化趋势。

技术领域

本发明属于临床药物暴露预测分析预测，具体涉及基于生理药动学模型预测人血浆和肝脏中异甘草酸镁药物暴露的方法。

背景技术

药物在体内蓄积情况最直观的表述是药物在人体血浆中的暴露浓度。除此之外，由于肝脏是人体分布和代谢的主要器官，如果药物在肝脏过量蓄积，不仅会影响药物的分布和代谢过程，部分药物甚至会直接或者间接损害肝细胞，所以药物在人体肝脏中的蓄积浓度也是个很重要的观测值。理论上，已上市药物在研发阶段已经进行了严格的筛选，但是由于个体差异性，给药剂量和方式的不同以及药物的相互作用，导致药物在体内蓄积可能会超出预计。

在临床前研究中，传统的药动学-药效学模型(PK-PD)可以描述药物效应随浓度变化的动力学过程。PK研究主要考察药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程随时间变化的规律，而PD研究在于考察药物与机体之间的作用关系。PK-PD模型采用数学和统计学方法，定量研究药物在体内外ADME过程与药效之间关系。该模型虽然可通过种属间转化、跨种属转化和临床前到临床的剂量推算，但是并不能与患者的生理病理情况建立联系，因此引入基于生理的药代动力学模型(PBPK)。PBPK模型是根据生理学、生物化学以及解剖学等相关知识，模拟机体循环系统的血液流向，将各组织器官相互联结为一个整体的数学模型。因此，组织的体积，血流量和分配系数会被添加到模型中，而不是利用观察到的PK数据进行估算，该模型的预测对于药物的开发与研究具有很高的意义，因为它不仅可以预测血浆中的药物暴露，而且还可以预测靶组织的药物暴露。而对于某些特殊组织而言，药物的暴露是很难或不可能通过实验进行测量。PBPK模型的一个重要应用是对特殊的临床情况进行外推，例如对肝或肾功能损害的患者进行剂量估算。通过对观察到的药物行为的生理过程和内在机理的理解可以建立普通患者的PBPK模型。随后针对特殊人群的生理特征可以建立相应的PBPK模型，确定理想的治疗方案，并优化风险收益率。

目前，基于PBPK模型预测动物体内药代过程已有不少案例，只需要利用已发表的的信息就能预测不同给药情况下药物在动物各组织中的暴露浓度。当前，已有通过传统PK-PD建立的异甘草酸镁人二房室模型，然而还没有运用PK-sim建立PBPK模型来预测异甘草酸镁在人体血浆和肝脏中的浓度的案例。

发明内容

发明目的：本发明目的是运用PK-sim建立符合人体解剖生理特征的PBPK模型，提供一种基于人体PBPK模型的药物暴露浓度预测方法，能够预测异甘草酸镁在临床给药剂量下，在不同时间段内在人体血浆和肝脏中的暴露浓度，准确性高，有临床指导价值。

技术方案：本发明提供运用PK-sim预测异甘草酸镁在人体肝脏中浓度的方法，包括如下步骤：

1)确立PBPK模型结构和质量平衡方程：依据人的生理解剖和异甘草酸镁在其体内的代谢特征提出人的PBPK模型假设，确立模型结构，然后依据血流限速和质量守恒的原则确立异甘草酸镁在人的PBPK模型的质量平衡方程。

2)收集文献中人血浆中异甘草酸镁的暴露浓度：查阅相关文献获得，收集人给予异甘草酸镁后的血药浓度随时间变化的数值，同时记录给药剂量和给药方式。入选数据的要求：(1)给药方式为单剂量静脉滴注。(2)实验对象为人。(3)不同时给予其他药。(4)药物为原料药而非特殊制剂，如纳米制剂。

3)用PK-sim建立PBPK模型并对所建立的模型参数进行拟合求解：在PK-sim软件上输入获得的人血浆中异甘草酸镁浓度-时间数据，给药剂量，给药方式和药物的理化性质相关参数，然后根据异甘草酸镁浓度-时间数据校正PBPK模型中质量平衡方程参数。