[发明专利]基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体DTG-4-2的方法

说明书

一种基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体DTG‑4‑2的方法，通过将含有DTG‑4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液在加热条件下分别注入微反应器中进行缩醛脱保护，使缩醛在酸性条件下水解，其中连续流微反应技术是指：采用含管线式微通道或板式微通道的微通道反应器，将含有DTG‑4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液分别注入微通道反应器的两个入口，通过改变微通道的内径及长度控制停留时间，通过恒温水浴、油浴或夹套换热器实现控温，制备得到多替拉韦中间体DTG‑4‑2；本发明结合了微通道反应器的优势，对制备DTG‑4‑2具有较高的选择性可达到95％以上；反应时间缩短至20min；产物无需提纯可直接与物料三乙胺和氨基丁醇反应制备DTG‑5。

技术领域

本发明涉及的是一种化工制药领域的技术，具体是一种基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体DTG-4-2的方法。

背景技术

多替拉韦(Dolutegravir)是第二代人体免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶抑制药，通过结合整合酶活性部位阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移。相对于第一代整合酶抑制剂雷特格韦(Raltegravir)和埃替格韦(Elvitegravir)，多替拉韦具有低剂量、副作用少、疗效好和安全性高等优势。

其中，DTG-4-2是制备多替拉韦的关键中间体，其结构式如所示。传统釜式工艺制备DTG-4-2通过DTG-4，即1-[2,2-双(甲氧基)乙基]-5-(甲氧基)-6-[(甲氧基)羰基]-4-氧代-1,4-二氢-3-吡啶羧酸在酸性条件下水解，其结构式如所示。DTG-4的准备反应周期长，反应时间在5h以上，并且由于DTG-4上的官能团比较多，在酸性条件下DTG-4不仅水解脱保护生成醛，在DTG-4上面的酯基也会在高温时水解生成双酸杂质。在整个反应过程中，会生成大量副产品，需要后期进行提纯操作，过程工艺复杂，反应时间长，收率低，可重复性差。连续流微反应技术是可应用于活性药用成分(API)及其中间体合成的强有力技术，作为其核心载体的微通道反应器具有混合效率高、传热传质速率快、安全高效、易于并行放大等优点，对于混合、物料配比、温控要求较高的药物合成过程，该技术展现了巨大的应用潜力。

发明内容

本发明针对现有釜式工艺制备多替拉维中间体DTG-4-2合成路线长，总收率较低；生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大；“三废”(废渣、废气和废水)多，且成分复杂等缺陷，提出一种基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体DTG-4-2的方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明通过将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液在加热条件下分别注入微反应器中进行缩醛脱保护，使缩醛在酸性条件下水解，其中连续流微反应技术是指：采用含管线式微通道或板式微通道的微通道反应器，将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液分别注入微通道反应器的两个入口，通过改变微通道的内径及长度控制停留时间，通过恒温水浴、油浴或夹套换热器实现控温，制备得到多替拉韦中间体DTG-4-2。

所述的管线式微通道或板式微通道的内径为0.5～10mm，采用PFA、ETFE、FEP及玻璃等材料制成。

所述的注入，优选为控制含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液的总流速为0.04～10mL/min。

所述的含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液中DTG-4的浓度为0.1～0.9mol/L，乙酸的浓度为 0.5～4.5mol/L。

所述的含有甲磺酸的乙腈溶液中甲磺酸的浓度为0.1～0.5mol/L。

所述的反应温度为75～105℃。

技术效果

本发明整体解决了现有技术的反应时间长、副产物多的缺陷。与现有技术相比，本发明能够将反应时间缩短至20min，DTG-4-2选择性达到95％。

附图说明