[发明专利]一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：先将甲酸甲酯加入至含有4‑氨基安替比的原料中，于30～45℃条件下进行甲酰化反应；然后升温，加入甲酸，继续反应；最后去除甲醇，降温结晶，离心得4‑甲酰胺基安替比林。本申请的合成方法中，将甲酸甲酯作为4‑甲酰胺基安替比林的酰化试剂，4‑甲酰胺基安替比林合成过程中降低了反应温度，减少了4‑氨基安替比林氧化杂质的生成，提高了4‑甲酰胺基安替比林质量，并且，通过循环利用后续工序产生的副产甲酸甲酯，大幅降低甲酸消耗，节约了成本。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法。

背景技术

安乃近是一种解热镇痛药，多用于发热、头痛、风湿痛、神经痛、痛经等症。安乃近的合成以吡唑酮为起始原料，甲基化制得安替比林(中间体1)，安替比林经亚硝化、还原、水解、中和制得4-氨基安替比林(中间体2)，4-氨基安替比林甲酰化制得4-甲酰胺基安替比林(中间体3)，4-甲酰胺基安替比林甲基化、水解、中和制得4-甲氨基安替比林(中间体4)，4-甲氨基安替比林经缩合反应制得成品安乃近。

4-甲酰胺基安替比林(4-Formylaminoantipyrin，简称FAA)是合成安乃近重要中间体，由4-氨基安替比林(中间体2)甲酰化制得。目前工业生产中以甲酸为酰化试剂，在高温环境下合成4-甲酰胺基安替比林，该方法需要在高温下反应3～4h，而4-氨基安替比林为热敏性物质，易被氧化产生新的杂质，该杂质易累积到后续工序，影响安乃近质量。所以需要尽量降低高温反应时间，减少杂质的生成。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法。该发明既降低了反应温度，减少了氧化杂质，提高了4-甲酰胺基安替比林的质量，又使后端工序副产物循环再利用，节约了成本。

为了实现上述目的，本发明提供一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：

(1)将甲酸甲酯加入至含有4-氨基安替比的原料中，于30～45℃条件下进行甲酰化反应；

(2)升温，加入甲酸，继续反应；

(3)去除甲醇，降温结晶，离心得4-甲酰胺基安替比林。

安乃近的合成中，4-甲酰胺基安替比林甲基化、水解、中和制得4-甲氨基安替比林的过程中，会产生副产甲酸甲酯，传统生产过程中将甲酸甲酯做危废处理，造成了甲酸甲酯的资源浪费，以及增加成本。本申请的方法中，先用甲酸甲酯作为酰化试剂，然后再用甲酸作为酰化试剂，通过该方法，甲酸甲酯的添加量相对于4-甲酰胺基安替比林是少量的，能够保证甲酸甲酯完全反应，既可以使副产循环利用、降低了副产处理成本，又可以降低了甲酸用量、节约成本。

并且，将甲酸甲酯作为4-甲酰胺基安替比林制备过程中的酰化试剂，其酰化温度为低温，能够降低部分4-氨基安替比林的反应温度，减少4-氨基安替比林氧化杂质的生成，从而降低了4-甲酰胺基安替比林的杂质含量，提高了4-甲酰胺基安替比林的纯度。

反应方程式为：

在一些实施方式中，所述步骤(1)中，所述4-氨基安替比林：所述甲酸甲酯的纯量比1:0.14～0.17(例如1:0.14、1:0.15、1:0.16、1:0.17)。

纯量比指各原料中的实际重量的比值，其中，本申请中的4-氨基安替比林和甲酸甲酯的纯量比指4-氨基安替比的原料中4-氨基安替比林的实际质量与甲酸甲酯*质量分数的比值。

在一些实施方式中，所述步骤(1)中的反应温度为40～45℃(例如40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃)。

在一些实施方式中，所述步骤(1)中的反应时间为1～2h(例如1h、1.2h、1.5h、1.7h、2h)。