[发明专利]一种恩诺沙星共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种恩诺沙星共晶及其制备方法，涉及药物共晶技术领域，所述恩诺沙星共晶是由恩诺沙星与共晶形成物通过O‑H...O氢键结合形成的药物共晶；所述共晶形成物为香兰素、糖精、辛二酸中的任意一种；其制备方法是采用溶剂蒸发结晶法、溶液冷却结晶法、湿法研磨结晶法中的任意一种方法。本发明提出了一种恩诺沙星药物共晶，拓宽了恩诺沙星的固体形态，改善了恩诺沙星药物的水溶性、稳定性和生物利用度，且制备方法简单、便于操作。

技术领域

本发明涉及药物共晶技术领域，尤其涉及一种恩诺沙星共晶及其制备方法。

背景技术

恩诺沙星是一种兽用氟喹诺酮类药物，为畜禽和水产专用的抗菌药物。其药物作用机理是抑制细菌脱氧核糖核酸回旋酶，阻止细菌DNA的正常转录与复制，从而呈现抗菌作用。恩诺沙星具有广谱抗菌活性及很强的渗透性，但是由于其极低的溶解性所以通常会限制难溶性药物的生物利用度。

药物共晶，即药物活性成分(API)与共晶形成物(CCF)通过弱的分子间作用力(如氢键、卤键、范德华力等)而形成的一种新晶型。药物共晶不改变药物活性成分的分子结构，但可以改变药物活性成分的溶解度、溶出速率、稳定性、生物利用度、可压缩性及流动性等，是当前药物晶体研究的前沿和焦点。药物形成共晶后，由于分子间作用力、晶格内晶体堆积方式改变，可以防止药物发生水解、氧化等化学降解反应或发生晶型转化。例如，API与CCF之间形成氢键后，其结构中可与水分子形成氢键的基团被占用，从而阻碍了药物与水之间的作用，降低了药物的吸湿性。药物共晶的合成方法有很多，其中最常用的是溶液结晶法，即将API和CCF按照一定的化学计量比加入到合适的溶剂中进行共结晶，溶液结晶法又分为反应结晶法、溶剂介导相变法、溶剂挥发法、不良溶剂扩散法、溶剂热法、混悬法及熔融结晶法等。

药物共晶作为一种新的固体形态，已经成为新药开发的一个重要方向，因此，世界上有关药物共晶的专利申请数量逐年增加。2014年1月，FDA批准了第一个药物共晶糖尿病药物Farxiga上市。2016年8月FDA修订了“药物共晶监管分类指南”，并将药物共晶归为药物制剂中间体，无需单独作为新的原料药注册，简化了审批手续，极大地节约了研发成本，降低了风险。

目前，临床上常用的恩诺沙星制剂主要有盐酸恩诺沙星、乳酸恩诺沙星、恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星钠、恩诺沙星固体分散体和微囊制剂等，还没有恩诺沙星共晶的制剂上市。本发明以发现新的兽药分子共晶为目的之一，应用于药物制剂中，可以改善恩诺沙星的水溶性、稳定性和生物利用度，具有广阔的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种恩诺沙星共晶，以改善恩诺沙星药物的水溶性、稳定性和生物利用度；本发明的另一个目的是提供一种上述恩诺沙星共晶的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：

一种恩诺沙星共晶，是由恩诺沙星与共晶形成物通过O-H...O氢键结合形成的药物共晶；所述共晶形成物为香兰素、糖精、辛二酸中的任意一种。

优选地，所述恩诺沙星与香兰素形成的恩诺沙星-香兰素共晶，是通过O-H...O氢键结合，其空间群为单斜晶系、P21/c，其晶体学数据为：键长键角α＝90°、β＝108.170(5)°、γ＝90°，Z＝4，V＝2463.2(2)，不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子、1个香兰素分子；

所述恩诺沙星与糖精形成的恩诺沙星-糖精共晶，是通过O-H...O氢键结合，其空间群为单斜晶系、P21/c，其晶胞参数为：键长键角α＝90°、β＝98.967(2)°、γ＝90°，不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子、1个糖精分子和1个H₂O分子；

所述恩诺沙星与辛二酸形成的恩诺沙星-辛二酸共晶，是通过O-H...O氢键结合，其空间群为三斜晶系、P-1，其晶胞参数为：键长键角α＝91.066(2)°、β＝93.354(2)°、γ＝101.223(2)°，不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子和1个辛二酸分子。