[发明专利]一种穿心莲内酯磺化物中硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法

说明书

本发明属于药物分析技术领域，尤其涉及一种穿心莲内酯磺化物中硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法。该方法采用气相色谱‑串联质谱联用仪检测穿心莲内酯磺化物中硫酸酯类基因毒性杂质的含量，所述硫酸酯类基因毒性杂质为被1～2个C₁～C₅的烷氧基取代的硫酸中一种或多种；优选地，所述硫酸酯类基因毒性杂质为硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。该方法专属性良好、灵敏度高、精密度高、耐用性好，适用于检测穿心莲内酯磺化物及其液体制剂中的硫酸酯类基因毒性杂质，有利于加强穿心莲内酯磺化物相关制剂在安全性方面的质量控制。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，尤其涉及一种穿心莲内酯磺化物中硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法。

背景技术

穿心莲内酯磺化物是一种可用于制备药品的医药中间体，能够开发成注射剂、口服液等药物。

穿心莲内酯磺化物由穿心莲内酯、硫酸及无水乙醇经磺化反应制备得到。在磺化反应过程中，会生成至少2种硫酸酯类基因毒性杂质——所用硫酸、乙醇试剂可能发生副反应生成具有致癌、致突变性作用的硫酸二乙酯；而乙醇中常含有微量甲醇，故也可能会生成具有高毒、致畸作用的硫酸二甲酯。

硫酸二甲酯结构如下：

硫酸二乙酯结构如下：

硫酸二甲酯、硫酸二乙酯因结构中具有硫酸酯结构单元，具有潜在的基因毒性，在世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中硫酸二乙酯被列为2B类致癌物、硫酸二甲酯被列为2A类致癌物。另一方面，根据《人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)》的文件M7，即《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险》中的杂质分类规则，和《遗传毒性杂质控制指导原则～中国药典2020版征求意见稿》的规定，硫酸二乙酯和硫酸二甲酯是3类遗传毒性杂质，须参照毒理学关注阈值(TTC)控制其允许每日摄入量(ADI)在1.5μg/天。因此，应严格控制硫酸二甲酯和硫酸二乙酯在药物中的残留量。

硫酸二甲酯、硫酸二乙酯极性大，不具备敏感的紫外吸收基团，并且容易水解，很难采用气相、液相色谱和其他常规分析手段对其进行痕量直接测定。而且穿心莲内酯磺化物在结构上有其特异性，本身具有与硫酸二甲酯、硫酸二乙酯结构相似的酯基官能团，如用衍生化法分析会有假阳性风险。因此，穿心莲内酯磺化物中硫酸酯类基因毒性杂质硫酸二甲酯、硫酸二乙酯的定性、定量检测成为药物分析技术领域技术人员急需解决的问题。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供了一种穿心莲内酯磺化物中硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法，该方法采用气相色谱-串联质谱联用仪检测穿心莲内酯磺化物中潜在硫酸酯类基因毒性杂质的含量，该方法专属性良好、灵敏度高、精密度高、耐用性好，适合应用于质量控制。

为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下技术方案：

本发明提供了一种穿心莲内酯磺化物中硫酸酯类基因毒性杂质的检测方法，采用气相色谱-串联质谱联用仪检测穿心莲内酯磺化物中硫酸酯类基因毒性杂质的含量，所述硫酸酯类基因毒性杂质为被1～2个C₁～C₅的烷氧基取代的硫酸中一种或多种；优选地，所述硫酸酯类基因毒性杂质为硫酸氢甲酯、硫酸氢乙酯、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯中一种或多种；更优选地，所述硫酸酯类基因毒性杂质为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯中的一种或两种；最优选地所述硫酸酯类基因毒性杂质为硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。