[发明专利]氯法拉滨中间体3’,5’-二-O-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺

权利要求书

1.具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，包括选择性部分脱保护反应的步骤，

所述选择性部分脱保护反应的步骤是指使用具有式Ⅱ的化合物来制备具有式Ⅰ的步骤，

包括如下子步骤：

S1.准备含有具有式Ⅱ的化合物的混合物，该混合物包含一定量的三氟乙酰胺；

S2.将上述混合物在有机胺为碱的条件下，在甲醇、乙醇或者甲醇与乙腈或者甲苯的混合物中进行部分脱保护和异构化反应，过滤出固体；

S3.使用甲醇洗涤，真空干燥后得到具有式Ⅰ的化合物。

2.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，步骤S1中含有具有式Ⅱ的化合物的混合物的制备步骤包括硅化/糖基化反应子步骤；其中，所述硅化/糖基化反应子步骤是指采用具有式Ⅲ的化合物

和具有式Ⅳ的化合物

制备具有式Ⅱ化合物的混合物的子步骤。

3.根据权利要求2所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，所述硅化/糖基化反应子步骤如下：

S11.在氮气下，将具有式Ⅲ的化合物和具有式Ⅳ的化合物、乙腈、N，O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺分别加入瓶中，搅拌混合物，加入三氟甲磺酸，经加热回流至糖基化反应完成；

S12.将S11得到的混合物逐滴加水冷却后，加入15％-40％的K₂HPO₄.3H₂O，经搅拌后，得到乙腈溶液；

S13.将S12得到的乙腈溶液搅拌过滤后，经真空蒸发后得到中间浓缩液，所述中间浓缩液包含具有式Ⅱ的化合物以及乙腈。

4.根据权利要求3所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，将S13得到的中间浓缩液用于步骤S2的反应。

5.根据权利要求4所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，将S13得到的中间浓缩液用于步骤S2的反应包括如下步骤：

将中间浓缩液加入甲醇、4-二甲氨基吡啶中搅拌加热至一定温度并持续一定时间，冷却至一定温度并搅拌一定时间，过滤出固体。

6.根据权利要求3所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，将S13得到的中间浓缩液经再次蒸发干燥后，得到粗固式混合物，所述粗固式混合物包含25w％三氟乙酰胺；然后将所述粗固式混合物用于步骤S2的反应。

7.根据权利要求6所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，将所述粗固式混合物用于步骤S2的反应包括如下步骤：

将粗固式混合物、4-二甲氨基吡啶、乙腈、甲醇、甲苯加入瓶中，搅拌混合物且加热至一定温度保持一定时间，冷却至一定时间，搅拌一定时间，过滤出固体。

8.根据权利要求3所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，将S13得到的中间浓缩液经再次蒸发浓缩至干，得到粗品式混合物，所述粗品式混合物包含25w％三氟乙酰胺；然后将所述粗品式混合物用于步骤S2的反应。

9.根据权利要求8所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，将所述粗品式混合物用于步骤S2的反应包括如下步骤：

将所述粗品式混合物、4-二甲氨基吡啶和乙醇加入瓶中，将混合物搅拌加热回流一定时间，将混合物冷却至一定温度且持续搅拌一定时间，过滤出固体。

10.根据权利要求8所述的具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，其特征在于，将所述粗品式混合物用于步骤S2的反应包括如下步骤：

将所述粗品式混合物、碱组分和甲醇加入瓶中，将混合物搅拌并加热至一定温度并持续一定时间，冷却至一定温度且搅拌一定时间，过滤出固体。