[发明专利]氯法拉滨中间体3’,5’-二-O-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺

说明书

本发明提出了氯法拉滨中间体3’,5’‑二‑O‑苯甲酰基‑2‑氯腺苷制备的改善工艺，通过一步化完成硅化/糖基化反应、一步化完成选择部分脱保护/异构化反应，简化了制备流程，提高了生产效率；利用意外发现的三氟乙酰胺在存在有机胺为碱的条件下对选择性的积极影响，避免了使用毒性较强的肼，保证了操作人员的安全性，且减轻了低水平杂质的分析检测带来的时间和成本负担。

技术领域

本发明涉及氯法拉滨中间体3’,5’-二-O-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的新工艺。

背景技术

氯法拉滨是由Ilex Oncology开发的一种新型的嘌呤核苷类抗癌药物Clolar®的活性成分，于2004年12月28日美国食品与药品管理局(FDA)通过快速通道批准clofarabine用于儿童顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病的治疗，是目前唯一可以特异性用于治疗儿童急性粒细胞性白血病(ALL)的药物。

CN102311472B提供一种合成氯法拉滨方法，包括硅烷化反应（步骤1）、核苷化反应（步骤2）、选择性脱保护（步骤3）、异构化反应（步骤4）、磺酰化反应（步骤5）、氟化反应（步骤6）和脱保护反应（步骤7）。其中，步骤1将式A的化合物

A

经硅烷化反应后生成式B的化合物；

B

硅烷化反应完成后，与式C化合物

C

经核苷化反应得到式II的化合物；

Ⅱ

随后再通过选择性脱保护，使用水合肼来影响式II化合物的部分脱苯甲酰基，得到式I

Ⅰ

和式E的化合物混合物，

E

在步骤2的偶联步骤中，在操作过程中，使用了NaHCO₃溶液和溶剂甲基叔丁基醚（MTBE）进行洗涤和萃取，大量的萃取/洗涤降低了生产效率；且偶联步骤(步骤2)需要2-氯腺嘌呤事先硅基化(步骤1)。虽然步骤1和步骤2是在一个反应容器中进行的，但步骤1之后必须停止反应，并停留足够长的时间，以便在合理的温度下加入式C化合物和三氟甲磺酸（TfOH）。这将导致生产的时间成本增加。

而使用肼将式II化合物进行部分脱苯甲酰基，得到的式I和式E的混合物含有大量的AcOH-吡啶，需要大量的有机溶剂和酸碱水溶液来去除AcOH和吡啶。此外，肼是已知的遗传毒性化合物，其苯甲酰衍生物(BzNHNH₂)是潜在的遗传毒性化合物(PGI)。 这两种化合物含量尽管被控制在较低的水平，但是都最终会对空气污染指数造成污染。尽管它们可以控制在原料药规范中相应的标准之下，这意味着它们的浓度在安全限度内，但是用一种非基因毒性试剂取代肼还是是非常有必要的。用非基因毒性试剂取代肼不仅可以减少未来潜在的对基因毒性试剂使用的监管担忧，还可以大大减轻对这些低水平杂质的分析检测的时间/成本负担。

发明内容

为解决上述问题，本发明提出了氯法拉滨中间体3’,5’-二-O-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺。

本发明的主要内容包括：

具有式Ⅰ的氯法拉滨中间体制备的改善工艺，包括选择性部分脱保护反应的步骤，

Ⅰ