[发明专利]一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法，有效避免了使用氟维司群注射液出现的注射刺激性和过敏反应，本发明的口服氟维司群药物组合物具有经济、安全、病人顺应性强、生物利用度高的技术效果，能够长期维持较高的血药浓度，从而为扩大其适用人群和适应症提供可能。

本申请要求2020年5月25日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010450130.0以及2020年9月22日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011005503.X，发明名称为“一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种口服药物组合物及其制备方法，更具体地，涉及一种口服氟维司群的药物组合物及其制备方法。

背景技术

乳腺癌(BC)是当今女性中最常见的癌症，2018年全球约有6270001名妇女死亡于乳腺癌，这使其成为女性中最致命的癌症。氟维司群可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的、或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

氟维司群具有水不溶性，很低的口服生物利用度和很高的代谢不稳定性，限制了它的体内功效。目前，氟维司群必须以每月每个臀大肌肌内注射500mg剂量，其使用方法为臀部连续缓慢肌注两支5mL注射液(1-2min/5mL)，每侧臀部注射一支。曾报道过使用氟维司群注射液注射部位相关的事件，包括坐骨神经痛、神经痛、神经病变性疼痛和外周神经病变。氟维司群注射液外观是无色或黄色的澄明黏稠液体，通过肌肉注射的给药方式具有很强的疼痛感，同时，注射液处方中的苯甲酸苄酯具有较大注射刺激性和过敏反应。

口服给药因其经济、安全、病人顺应性强，是临床给药的首选给药途径。氟维司群本身具有水不溶性和肝首过效应等问题，导致其口服吸收差和生物利用度很低。WO9721440公开了一种氟维司群口服药物组合物，但其口服生物利用度仅能达到5.6％左右，难以进一步提高。

由于氟维司群本身具有水不溶性和肝首过效应等问题，导致其口服吸收差和生物利用度很低。同时，血液中氟维司群消除较快，导致其难以长时间维持在一定的血药浓度，使其开发成口服给药制剂更加困难。现有技术中尚未实现具有高生物利用度的氟维司群的口服药物组合物的开发。

发明内容

针对目前氟维司群只通过肌肉注射给药，以及注射给药带来的注射刺激性和过敏反应等副作用的技术问题，本发明提供了一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法。

一方面，本发明提供了一种口服氟维司群药物组合物，其特征在于：以质量百分比计，包含氟维司群0.01-30％、油相1-60％、表面活性剂20-90％。

另一方面，本发明还提供了一种口服氟维司群药物组合物，其特征在于：以质量百分比计，包含氟维司群0.01-30％、油相1-60％、表面活性剂20-90％、助表面活性剂1-80％。

在一些实施方案中，所述的氟维司群在药物组合物中所占的质量比优选为0.9-21％，进一步优选为0.9-15％，更进一步优选为2-15％，更优选为2-8％。

在一些实施方案中，所述的油相选自辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯、硬脂、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、玉米油、大豆油、橄榄油、油酸、亚油酸中的一种或几种的混合物；

在一些实施方案中，所述的油相选自辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯中的一种或几种的混合物；