[发明专利]一种合成手性苯酞的方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，具体公开了一种合成手性苯酞的方法，通过对邻酰基苯甲酸酯的还原/内酯化串联反应实现手性苯酞的合成。本发明在铜盐‑手性膦配体‑硅烷形成的催化剂作用下，使用硅烷为还原剂，对邻酰基苯甲酸酯进行不对称还原/内酯化反应，得到手性苯酞。其中铜盐、膦配体、硅烷、邻酰基苯甲酸酯的摩尔比为(0.02‑0.08):(0.02‑0.08):(2‑5):1。该方法不存在外消旋体拆分的问题、不需要贵金属催化剂、对环境友好、成本低；该方法使用催化量的Cu‑手性膦催化剂、具有对映体选择性高、产率高等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种合成手性苯酞的方法。

背景技术

苯酞类化合物存在于自然界，其中丁苯酞(化学名为3-丁基-1(-3H)-异苯并呋喃酮，式II，R¹＝n-C₄H₉)存在于芹菜、当归等植物中，具有抗惊厥、抗气喘、增加血流量等药理活性，临床上用于治疗缺血性脑卒中等疾病。临床结果表明，手性L-丁苯酞比外消旋丁苯酞有更好的疗效^[1]。

目前，L-丁苯酞的合成方法多为由外消旋丁苯酞通过拆分得到。这样，会产生大量的无效体(D-丁苯酞)，降低了产物的利用效率。Carpentier、林国强等通过[RuCl₂(p-cymene)]₂-手性二胺配合物分别催化异丙醇、甲酸钠对邻戊酰基苯甲酸酯的还原反应，对映体选择性地合成了手性丁苯酞^[2-4]，但反应时间过长，催化剂也较为昂贵。周其林等采用[Ir(COD)Cl]₂-手性螺环氨基膦催化H₂对邻戊酰基苯甲酸酯的还原反应，高选择性地生成L-丁苯酞^[5,6]。但是，反应需采用到贵金属催化剂，在10atm H₂下进行。

上述制备手性苯酞的方法仍存在着缺陷，或需要贵金属，或需要高压，或反应时间长，不利于大规模、低成本工业化生产。铜作为一种较为廉价的金属，利用铜盐-手性膦配合物在常压下催化合成手性苯酞对大规模合成苯酞有重要价值。

发明内容

为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种合成手性苯酞的方法，以有效解决背景技术中所提及的技术问题，通过以下技术方案实现：

本发明在铜盐-手性膦配体形成的催化剂作用下，使用硅烷作为还原剂，对邻酰基苯甲酸酯进行不对称还原/内酯化反应。该方法使用催化量的Cu-手性膦催化剂，在反应体系中依次进行对羰基的不对称还原和内酯化反应，不需分离还原反应形成的中间体，并且反应条件温和，具有对映体选择性高、产率高等优点。

一种合成手性苯酞的方法，合成路线是：

合成方法具体为：在休良克瓶中分别加入铜化合物、手性膦配体，抽真空，氮气置换；保持氮气氛围加入反应溶剂搅拌，再加入硅烷搅拌，将式Ⅰ化合物加入休良克瓶中，即可合成式Ⅱ化合物手性苯酞。

所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物中的R¹为C¹-C¹⁰的烷基、C¹-C¹⁰的环烷基、C¹-C¹⁰的带取代基的环烷基中的一种；R²为C¹-C¹⁰的直链烷基、C¹-C¹⁰的直链环烷基、C¹-C¹⁰的支链烷基、C¹-C¹⁰的支链环烷基中的一种。