[发明专利]一种合成青蒿素制备的方法

说明书

本发明公开了一种合成青蒿素制备的方法，本发明的合成工艺路线设计合理且简洁，原料廉价易得，反应条件温和，能稳定控制单一杂质含量小于0.1％，总收率高，可有效降低整体制造成本，易于产业化应用。

技术领域

本发明涉及青蒿素合成的技术领域，具体是指一种合成青蒿素制备的方法。

背景技术

青蒿素，C₁₅H₂₂O₅是目前世界上最有效治疗疟疾的药物,存在活性好,毒副作用小,近年来发现青蒿素除具有抗疟疾作用外，还有多种其他的药理作用，包括抗细菌脓毒症、放疗增敏、抗菌增敏、抗肿瘤等作用，目前生产青蒿素的主要方法为提取法，是从中药青蒿即植物黄花蒿的叶和茎中提取获得的,但由于青蒿种植时间长，青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，生产成本高，单一杂质含量很难控制，单一杂质含量都在1.0％以内，而且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大差别。同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境和生态平衡，导致资源枯竭。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服上述技术的缺陷，提供一种合成青蒿素制备的方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为一种合成青蒿素制备的方法，合成路线如下：

以下具体描述合成步骤：

第一步：

采用环己烯酮为起始原料，加入二甲基锌、三氟甲磺酸铜、亚膦酰胺、苯在一定温度下搅拌进行反应，通过苯与亚膦酰胺形成的联苯亚膦酰胺为配体，以三氟甲磺酸铜为催化剂来催化二甲基锌对环己烯酮进行共轭加成，再加入巴豆基溴，进行对巴豆基溴的烷基化，从而得到化合物2(醛)，其中化合物2的收率为61％，所述化合物2的反式异构与顺式异构比值，即trans-cis＝7:1，且目标产物含量为91％。

第二步：

加入化合物2与甲苯磺酰肼(TsNHNH₂)、MeOH，在室温下搅拌，反应可得相应的腙，再继续加入正丁基锂(n-BuLi)与TMEDA，在低温下搅拌得到烯丙基负离子，继续加入DMF在低温下搅拌对负离子进行淬灭，得到化合物3(α,β-不饱和醛)，总收率为72％。

第三步：

加入丙酸甲酯、LDA、THF、TIPSOTf在室温下反应一定时间，得到化合物7。

第四步：

加入化合物3、化合物7、Et₂AlCl、CH₂Cl₂，在低温下搅拌反应，得到化合物4(原酸酯)的四种不可分离的非对映异构体的混合物，总收率大于95％。

第五步：

加入化合物4，PdCl₂、35％H₂O₂，在室温下搅拌反应一定时间，化合物4以PdCl₂为催化剂，将H₂O₂的水溶液氧化，能以90％的收率得到烯烃氧化产物，其中化合物5(甲基酮)收率为61％。

第六步：