[发明专利]奥美拉唑药物中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法

说明书

本发明公开了奥美拉唑药物中间体2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法，包括S1，制备；S2，催化与硝化；S3，烷氧基化；S4，乙酰化与水解；S5，卤代与成盐；以2,3,5‑三甲基吡啶为原料经氧化、硝化得4‑硝基吡啶‑N‑氧化物，硝基被甲氧基取代、N‑氧化物与乙酸酐酰化成酯、水解、卤代及成盐等反应制得2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐，降低了副产物的生成、提高了转化率，从而保障了产品质量，避开了一些高风险或危险化学品作为催化剂、试剂使用，有利于工艺安全、产品质量安全、人员人身安全，未使用高活性的催化剂、试剂等把对环境得污染降到最低处。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及奥美拉唑药物中间体 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法。

背景技术

奥美拉唑是国际上80年代后期上市专治十二指肠溃疡、胃溃疡的新药由瑞典Astra公司研究开发，到1992年已有65个国家批准使用，其销售额达10亿美元，占溃疡药的17％,在1994年销售额为22.3 亿美元。

消化性溃疡绝大多数发生在胃和十二指肠,故又称胃、十二指肠溃疡，通常认为在一种或多种病因作用下胃、十二指肠局部粘膜的损害因素和粘膜的保护因素之间失去平衡时,导致消化性溃疡。胃酸和胃蛋白酶在消化性溃疡的发病机理中占有重要地位。壁细胞所分泌的胃酸由H⁺，K⁺-ATP酶质子泵人胃腔，当胃酸超过一定浓度(PH＜4) 时,可使胃蛋白酶活性增加，胃酸和胃蛋白酶的分解,破坏了消化黏膜而形成溃疡。奥美拉唑可通过抑制H⁺，K⁺-ATP酶质子泵的活性而发挥阻断作用，因此奥美拉唑作为H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂是治疗消化性胃溃疡很有吸引力的药物。

而中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐是奥美拉唑药物一个关键性中间体，其结构是组成奥美拉唑药物结构的重要结构片段，拥有广泛的市场前景。

经查文献期刊数据获悉，现有技术中针对2-氯甲基-3,5-二甲基 -4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法存在以下问题：

1、起始原料不易获得，很难实现2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的工业化生产，如原料：3,5-二甲基吡啶、2-乙基-3,5- 二甲基吡啶、2，4-二氯-3,5,6-三甲基吡啶等。

2、副产物较多、转化率偏低、收率偏低等缺陷，从而产品质量得不到保障。

3、选用一些高风险或危险化学品作为催化剂、试剂使用，严重影响工艺安全、产品质量安全，人员人身安全健康等问题，如：LiAlH₄、 NaH、PCl₃等。

4、因选用一些高腐蚀、高活性的催化剂、试剂引发的对设备更高的要求，不仅催化剂、实际价格高，设备价格也同时被抬高，从而增加了生产成本。

5、因选用一些高腐蚀、高活性的催化剂、试剂引发的对环境污染的进一步担忧。

发明内容

本发明旨在多种试剂、物料可循环使用，主产物收率高、副产物降低、产品质量高、环境污染小、设备要求低、人员安全健康得到进一步保障等特点，适合大规模化的工业化生产。利用以2，3，5-三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化得4-硝基吡啶-N-氧化物、硝基被甲氧基取代、N-氧化物与乙酸酐酰化成酯、水解、卤代及成盐等反应制得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。

本发明目的实现通过以下技术方案实现：

1、以2,3,5-三甲基吡啶为原料，在弱酸环境中经氧化剂氧化，得到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物；