[发明专利]阿美替尼二甲磺酸盐、晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了阿美替尼二甲磺酸盐、晶型及其制备方法和应用，其结构如式I所示。具体而言，公开了阿美替尼二甲磺酸盐及其晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I和晶型J，以及上述晶型的制备方法和应用。本发明的制备方法简便易行、适合工业化放大生产，制备的阿美替尼二甲磺酸盐晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I和晶型J具有良好的溶解度和稳定性，有利于药物制剂的制备和储存。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种阿美替尼二甲磺酸盐、该盐的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。

EGFR抑制剂可以高选择性抑制EGFR T790M突变体，且对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤。另外，同时保留了对EGFR激活突变体(包括L858REGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性。由于该小分子EGFR抑制剂具有更高的选择性和安全性，有望开发成临床一线治疗药物。

专利PCT/CN2016/111717中开发出了一种小分子EGFR抑制剂(式Ⅱ化合物，化学名称为：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺)，结构如下：

并且在专利中公开了阿美替尼甲磺酸单盐的六种晶型，分别为甲磺酸盐晶型I、甲磺酸盐晶型II、甲磺酸盐晶型III、甲磺酸盐晶型IV、甲磺酸盐晶型V和甲磺酸盐晶型VI。但并未公开有关阿美替尼二甲磺酸盐的多晶型。

发明内容

发明人发现了阿美替尼存在二甲磺酸盐的形式，通过深入研究阿美替尼二甲磺酸盐的不同的聚集状态，得到了十种阿美替尼二甲磺酸盐的多晶型物。阿美替尼二甲磺酸盐可以大大改善阿美替尼甲磺酸单盐化合物的理化性质，例如溶解性、化学稳定性，并提高了工艺可操作性，从而筛选出适于药学上可接受的最适合的聚集状态，为药物开发提供科学依据。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

在本发明中，提供式I化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺二甲磺酸盐。

阿美替尼二甲磺酸盐，中文名：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺二甲磺酸盐，英文名：N-(5-((4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidedimethanesulfonate。

在本发明优选的方案中，所述阿美替尼二甲磺酸盐为晶型或无定形。

在本发明优选的方案中，晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I和晶型J。