[发明专利]与胃癌预后相关的标志分子

说明书

本发明涉及与胃癌预后相关的标志分子，所述标志分子包括如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8以及SEQ ID NO:9所示的至少一个基因序列。本发明联合m6A修饰特征和肿瘤免疫微环境所筛选出的标志分子，可能在胃癌患者的预后评估中发挥重要的作用。

技术领域

本发明涉及癌症治疗以及预后评价领域，具体涉及与胃癌预后相关的标志分子以及检测试剂盒。

背景技术

胃癌是全球最常见的消化道肿瘤之一。随着生物信息技术和医疗手段的进步，基因组分析已成为国际上发现胃癌新生物靶点的主要方法。研究表明，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰在内的基因组表观遗传修饰在肿瘤发生发展中起到重要作用，癌症表观遗传改变的广泛失调和这些修饰的动态变化特征为肿瘤治疗干预和预后预测提供了可能。6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA最常见的转录后修饰之一，其含量占总腺苷酸的0.1-0.4％。与DNA和组蛋白的修饰相似，RNA的m6A修饰也是一个动态可逆的过程，由被称为“writers”,“erasers”和“readers”的甲基化酶，去甲基化酶和结合蛋白所调节。m6A的修饰过程由m6A甲基化酶复合体来实现，包括甲基转移酶METTL3,METTL14以及其他调节因子如WTAP,KIAA1429，ZC3H13和RBM15/RBM15B,近期研究报道了新的甲基转移酶METTL16,ZCCHC4和METTL5；m6A的去甲基化过程由FTO和ALKBH5来完成；m6A结合蛋白的报道不断更新，主要包括YTHDC1,YTHDC2,YTHDF1,YTHDF2,YTHDF3,IGF2BP1,HNRNPA2B1,HNRNPC,FMR1,LRPPRC,ELAVL1。这些m6A修饰相关基因在多种层面影响基因的表达，对于许多正常的生物过程至关重要，包括胚胎干细胞和造血干细胞的自我更新和分化，组织发育，昼夜节律，热休克或DNA损伤反应以及性别决定，此外，m6A的总体丰度及其调节因子的表达水平在各种类型的癌症中经常失调，对于癌症的发生、进展、转移以及耐药性和癌症复发至关重要。在胃癌中，与正常对照组织相比，人胃癌组织中mRNA或总RNA的整体m6A丰度显著增加，METTL3水平的升高也可以作为预后不良的独立预测因子。与正常胃黏膜相比，胃癌IGF2BP3的表达显著增加，并且IGF2BP3与HDGF mRNA中m6A位点的结合增强了其稳定性，导致HDGF的表达和分泌增加以及随后的胃癌生长和肝转移。

随着科学研究的进步，大量的研究发现肿瘤的进展不只是一个只涉及肿瘤细胞的遗传和表观遗传变异的过程。肿瘤细胞依赖于生长和存活的微环境也在肿瘤的进展中起着至关重要的作用。癌细胞通过与其他肿瘤微环境(TME)成分的直接和间接相互作用，如诱导增殖和血管生成、抑制凋亡、避免缺氧以及诱导免疫耐受等，引起多种生物学行为的改变。随着对肿瘤微环境多样性和复杂性的理解不断加深，新出现的证据揭示了它在肿瘤进展、免疫逃逸中的关键作用，以及它对免疫治疗反应的影响，预测免疫检查点阻断反应的生物标志物正在被广泛研究，以进一步改善精确免疫治疗。

目前，尚且没有全面地基于m6ARNA甲基化调控因子联合肿瘤免疫细胞浸润对胃癌样本进行预后模型构建，也未有联合m6ARNA甲基化调控因子和肿瘤免疫细胞浸润筛选HubGenes构建风险预测模型的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一组与m6A特征和肿瘤免疫微环境密切相关的标志分子来预测胃癌的预后，先是利用TCGA数据库中胃癌患者基因表达谱数据，基于m6A修饰的基因联合肿瘤免疫微环境筛选与胃癌预后相关的特征基因集，然后通过k-means聚类分析、PCA分析、COX回归分析、WGCNA分析、ROC曲线分析和风险评分筛选出9个与胃癌预后密切相关的基因。本发明提供的标志分子为临床治疗策略的制定提供帮助，提高患者的生命质量。