[发明专利]一种托伐普坦降解衍生物的合成

说明书

本发明公开了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，属于生物医药领域。本发明以化合物Ⅰ为原料，先通过脱水形成双键，然后把双键氧化成环氧、还原环氧成羟基、用甲基化试剂引入一个甲基，最后脱除对甲苯磺酰基得到目标分子。本发明整个路线设计合理，原料便宜易得，通过大量筛选实验优选得到最佳的反应条件和摩尔比。整个工艺操作简单，合成的目标分子可作为托伐普坦检测分析中的衍生物标准品，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种托伐普坦降解衍生物的合成方法。

背景技术

托伐普坦：Tolvaptan，化学名N-[4-[(7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide，商品名为Samsca，托伐普坦由日本大冢公司(Otsuka Pharm)研制开发，于2009年被美国FDA批准上市，是继莫扎伐普坦之后，又一个获准上市的治疗低钠血症的口服型精氨酸加压素V₂受体拮抗剂。用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征导致的低钠血症。托伐普坦是世界上首个口服普坦类药物。临床研究表明，它与其他抗心衰药物相比耐受性好，治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻，应用前景广阔。

本发明的目的是为了利用现在所拥有的条件，提供一种路线合理，可操作性强的合成托伐普坦降解衍生物的方法。本文所得的目标产物，可用作托伐普坦检测分析中对衍生物的准确定位和定性，提高托伐普坦的质量，降低临床用药的风险。关于此托伐普坦降解衍生物的制备方法目前未见报道。

发明内容

本发明提供了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，得到的目标产物可用于药品分析方法的研发，更利于托伐普坦产品质量的控制。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：

(1)将原料(Ⅰ)溶于有机溶剂，在酸性条件下反应脱水成双键，处理纯化得到化合物(Ⅱ)；

(2)取步骤(1)制备得到的化合物(Ⅱ)溶于溶剂中，加入氧化剂氧化双键，处理得到环氧化合物(Ⅲ)；

(3)取步骤(2)得到的化合物(Ⅲ)与还原剂混合溶于有机溶剂中，得到化合物(Ⅳ)；

(4)取步骤(3)得到的化合物(Ⅳ)溶于有机溶剂中，在碱性条件下与甲基化试剂反应，处理纯化得到化合物(Ⅴ)；

(5)取步骤(4)得到的化合物(Ⅴ)溶于有机溶剂中，加入金属还原剂，处理纯化得到目标产物(VI)；

以上所述步骤中，步骤(1)中所述酸为对甲苯磺酸或浓硫酸等，优选浓硫酸，原料Ⅰ与浓硫酸摩尔用量比优选1:2，所述反应溶剂为苯、二甲苯或甲苯等，优选甲苯；

步骤(2)中所述反应溶剂为甲醇或氯仿，优选甲醇，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水，过氧化尿素等，优选双氧水，化合物(Ⅱ)与氧化剂的摩尔用量比为1:(1-5)，优选1:3。

步骤(3)中所述还原剂为硼氢化钠或者四氢锂铝、硼氢化锂和硼烷等，优选硼氢化钠，化合物(Ⅲ)与还原剂摩尔用量比为1:(1-5)，优选1:2，所述反应溶剂为THF。

步骤(4)中所述的碱为叔丁醇钾或钠氢、LDA、KHMDS等，优选叔丁醇钾，化合物(Ⅳ)与碘甲烷摩尔用量比为1:(1-10)，优选1:3，所述反应溶剂为THF或DMF等，优选THF。