[发明专利]一种磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐的制备方法

说明书

本申请涉及药物合成技术领域，具体公开了一种磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：叔丁胺与环氧化物在无水氯化镁做催化剂的条件下反应，生成中间产物A；加入甲烷磺酰氯和三乙胺，生成中间产物B；加入二烯丙基胺和苯磺酸，生成中间产物C，加入醋酸酐和无水醋酸钠，生成中间产物D；配制中间产物D乙醇溶液，并滴入饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌，静置，抽滤，洗涤，打浆，抽滤，干燥。本申请的制备方法成功分离获得了磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐，且收率较好。

技术领域

本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐的制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦，又称为“达菲”，是一种抗病毒新药，其化学名为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，药用常为磷酸盐(1:1)，其活性代谢产物是强有效的选择性的禽流感病毒神经氨酸酶抑制剂，临床上主要用于流行性感冒的治疗。达菲是第一个口服有效的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，对A、B型流感均有抑制作用，同时，对人和动物的毒性极低，且极少产生耐药性，被认为是目前开发特异性最高的抗流感药物。

磷酸奥司他韦的合成过程分为多个步骤进行，会产生较多的中间产物，其中，(3R,4R,5S)-4-[N-乙酰基-N-(1,1-二甲基乙基)]氨基-5-N,N-(二烯丙基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯盐酸盐是较为重要的中间体盐酸盐。当使用该中间体盐酸盐为起始物制备磷酸奥司他韦时，可明显提高磷酸奥司他韦的收率和纯度，但是，目前对该中间体盐酸盐的获得方法鲜有报道，因此，研究出一种制备将该关键中间体盐酸盐的方法具有十分重大的研究意义。

发明内容

为了获得磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐，本申请提供一种磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐的制备方法。

一种磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

S1，在反应瓶中加入甲苯、无水氯化镁和叔丁胺搅拌混合，将环氧化物溶于甲苯后滴入反应瓶中，在48-52℃下反应6-10h，反应结束后，向反应瓶中继续滴入叔丁胺，保温反应10-14h，后冷却至16-20℃，调节pH至7.5-7.8，后处理得中间产物A；

S2，向中间产物A中加入甲苯搅拌混合，在1-5℃下滴加甲烷磺酰氯，在8-10℃下反应0.8-1.2h，反应结束后降温至-8-0℃，滴加三乙胺，保温搅拌，在68-72℃下反应2.8-3.2h，后降温至10-15℃，调节pH至9.5-9.8，后处理得中间产物B；

S3，向中间产物B中加入二烯丙基胺和苯磺酸，在112-115℃下反应5-6h，反应结束后降温至8-15℃，调节pH至9.2-9.6，然后加入甲苯，后处理得中间产物C；

S4，向中间产物C中加入醋酸酐和无水醋酸钠，在110-114℃反应3.8-4.2h，降温至3-8℃，加入水混合，调节pH至9.2-9.8，加入庚烷，后处理得中间产物D；

S5，向中间产物D中加入无水乙醇搅拌混合，制得中间产物D乙醇溶液；另取反应瓶，加入无水乙醇盐酸溶液和无水乙醇，在-5～5℃下，滴加中间产物D乙醇溶液，析晶，抽滤，洗涤滤饼，打浆，抽滤，真空干燥，即得；

所述S1中，环氧化物的结构式为：

通过采用上述技术方案，先向中间产物D中加入无水乙醇配制中间产物D乙醇溶液，然后将中间产物D乙醇溶液滴入无水乙醇盐酸溶液中，通过后续步骤，使磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐分离析出，且收率较高，析出的磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐质量较好，改善了磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐难以析晶的缺陷。

优选的，所述S5中，无水乙醇盐酸溶液的制备方法为：在反应瓶中倒入浓盐酸，水浴加热后，滴入浓硫酸，通入无水乙醇，当不再有气泡冒出时，即得。

优选的，所述中间产物A的结构式为：