[发明专利]一种α-鼠胆酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种α‑鼠胆酸的制备方法，该方法以3α，6α，7α三羟基‑5β‑胆烷酸(猪胆酸)为起始原料过程包括，羧基酯化，3位、7位羟基乙酰化，6位羟基氧化，6位羰基还原，水解及重结晶得到高纯度3α，6β，7α‑三羟基‑5β‑胆烷酸，即α‑鼠胆酸。本发明通过上述路线合成制备得到的α‑鼠胆酸，原料来源广泛；并且，产率高，纯度高，副反应少，适合大量制备。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体是指一种猪胆酸为起始原料合成α-鼠胆酸的方法。

背景技术

胆汁酸是与无数生物学功能相关的重要内源性分子，包括胆固醇的吸收和排泄，在脂肪代谢中起重要作用。疏水性胆汁酸在肝内集聚诱导细胞损伤可导致各种疾病，例如肝炎和黄疸。通过细胞色素P450(CYP)酶对疏水性胆汁酸的羟基化被认为是防止胆汁酸毒性的防御机制。

鼠胆酸(MCA)是重要的胆汁酸，主要存在三种不同的构型，分别为α-鼠胆酸(α-MCA)、β-鼠胆酸(β-MCA)和ω-鼠胆酸(ω-MCA)，其结构如图1所示。

通过不断研究发现鼠胆酸在研究大鼠胆汁的代谢及肝移植术中有着广泛的应用，并且鼠胆酸的钠盐是肝脏释放的胆汁酸盐，多用于胆石病的研究。

目前鼠胆酸的制备主要是通过动物胆汁提取和人工合成两种方法获得。以动物胆汁为来源多是从鼠胆汁中提取，鼠胆数量有限，提取麻烦。人工合成主要通过鹅去氧胆酸和猪去氧胆酸经过一系列的化学反应得到，这两种方法得到的鼠胆酸需要分别在6位或7位碳原子引入羟基，工艺难度较大，副反应多，转化率低，不适合大量生产，导致鼠胆酸的工艺成本较高，价格昂贵。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种以猪胆酸为原料合成α-鼠胆酸的方法，该反应简单，副反应少，转化率高，适合大量生产。

为了实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

一种α-鼠胆酸的制备方法，以3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸(猪胆酸)为起始原料制备α-鼠胆酸，反应过程包括，羧基酯化，3位、7位羟基乙酰化，6位羟基氧化，6位羰基还原，水解、重结晶得到高纯度α-鼠胆酸；具体步骤如下：

其中R为烷基。

优选的，R为甲基、乙基中的任意一种；

进一步地，优选R为甲基。

本发明中，所述步骤a包括：在催化剂作用下，化合物A(3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸)，即猪胆酸，与醇在60-80℃进行羧基酯化反应，加热回流2-3h，反应完成后，加入浓度为1％的碳酸氢钠溶液终止反应，蒸馏除去醇，过滤洗涤干燥，得到化合物B；

所述醇包括甲醇或乙醇中的任意一种；优选甲醇；

所述催化剂包括浓盐酸、浓硫酸中的任一种或两种；优选浓硫酸；

所述化合物A与所述醇的质量体积比为1g:4-8ml；

所述化合物A与所述催化剂的质量体积比为1g:0.005-0.02ml；优选1g:0.005-0.01ml；

所述化合物A与所述碳酸氢钠溶液质量体积比为1g:0.5-2ml。

本发明中，所述步骤b包括：将化合物B溶解于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙酸酐，0℃以下反应4-6h，反应结束，加入水和0.5M的稀盐酸调节溶液pH至6.5-7.5，静置分层、弃去水相；加水洗涤，蒸馏除去溶剂，得到大量白色粉末，加水搅拌均匀、过滤、洗涤滤饼，得到化合物C的湿品，用HPLC检测纯度；

所述化合物B和所述二氯甲烷的质量体积比1g:5-8ml；

所述4-二甲氨基吡啶的添加量是所述化合物B重量的0.5-1.5％；