[发明专利]一种SGLT-2抑制剂的L-脯氨酸共结晶体的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种SGLT‑2抑制剂的L‑脯氨酸共结晶体的制备方法，包括如下步骤：(1)向溶解釜内加入正庚烷，压滤至结晶釜中，升温至65～75℃；(2)向溶解釜内加入式I化合物、乙醇和纯化水，搅拌下将反应体系升温至55～65℃，加入L‑脯氨酸，将反应体系升温至60～70℃；(3)将所得的料液压滤转移至结晶釜中，保温搅拌，控制反应体系缓慢降温至5～10℃，保温析晶；(4)离心或抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，于35～45℃下真空干燥，检测溶剂残留合格后即得。本发明通过加入特定量的正庚烷来改善体系的流动性，解决了析晶过程体系粘稠、搅拌困难的技术问题，且并不影响收率和产品质量。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种SGLT-2抑制剂的L-脯氨酸共结晶体的制备。

背景技术

SGLT-2(钠-葡萄糖共转运蛋白2)抑制剂，是目前国际上极受推荐的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物。其选择性抑制肾臟近曲小管的SGLT-2受体，减少葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，进而降低血糖浓度。

SGLT-2抑制剂与传统的降糖药物相比，具有药效持久、不易发生低血糖风险、降低糖尿病患者体重、每日口服一次便捷给药等特征优势。近期公布的数据证实该类药物可给2型糖尿病患者带来心血管和肾脏获益，开启了糖尿病患者治疗的新模式。

SGLT-2抑制剂与其他抗糖尿病药物相比，具有以下优势：改善β细胞功能，改进胰岛素抵抗；减少了水钠潴留的可能性，降低了引起心血管类疾病的风险。式(1)所示的化合物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(((1R，3s，5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(说明书中简称式(1)化合物，在专利申请201410004395.2中已有描述)为SGLT-2抑制剂类化合物，对SGLT-2有很高的选择性，并且在体内具有良好的药代动力学性质。

为了满足制剂、生产、运输等情况的要求，公开号为CN109476624A的中国专利申请对式(1)化合物的晶型进行了研究，提供了一种式(1)化合物的L-脯氨酸共结晶体，其具有优异的生物利用度和良好的降糖效果，且具有良好的性状和流动性，便于检测、制剂、运输和储藏。然而，该技术方案制备的加格列净粗品物料颗粒较细、堆密度小，导致生产过程中常因物料粘稠，导致析晶时搅拌困难；而若增大结晶溶剂体积，又会降低收率，导致成本变高，不适于工业化制备。

因此，急需开发一种制备上述共结晶体的适用于工业化的新方法，在不影响收率和产品质量的同时，解决析晶过程中体系粘稠、搅拌困难的技术问题。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种SGLT-2抑制剂的L-脯氨酸共结晶体的制备方法，本发明所述的SGLT-2抑制剂为式I所示化合物：

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种SGLT-2抑制剂的L-脯氨酸共结晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)向溶解釜内加入正庚烷，压滤至结晶釜中，升温至65～75℃，备用；

(2)向溶解釜内加入所述SGLT-2抑制剂、乙醇和纯化水，搅拌下将反应体系升温至40-70℃，优选为55～65℃，加入与SGLT-2抑制剂等摩尔量的L-脯氨酸，将反应体系升温至60～75℃，优选为60-70℃，搅拌至溶液澄清；

(3)将步骤(2)中所得的料液压滤转移至步骤(1)的结晶釜中，保温搅拌，控制反应体系缓慢降温至5～10℃，保温析晶至少15小时；

(4)离心或抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，于35～45℃下真空干燥，检测溶剂残留合格，即得所述共结晶体。