[发明专利]一种布瓦西坦中间体的制备方法

权利要求书

1.一种布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

(1)氮气保护下，化合物II于有机溶剂中，在有机碱作用下与化合物I反应，得到化合物III；

(2)在氮气保护、温度为-90～-40℃的条件下，将化合物III溶于无水四氢呋喃，加入有机碱、1-卤代丙烷，保持温度反应10～30min，接着自然升至室温继续反应1～3h，之后经后处理，得到化合物IV；

所述化合物III、1-卤代丙烷、有机碱的物质的量之比为1：1～1.5：1～1.5；

所述有机碱为正丁基锂；

所述1-卤代丙烷为1-氯丙烷、1-溴丙烷或1-碘丙烷；

(3)化合物IV于溶剂四氢呋喃中，在过氧化氢与氢氧化锂的作用下脱去手性配体，得到化合物V；

(4)化合物V于溶剂甲苯中，在有机碱作用下先与氯甲酸酯反应，再经还原剂还原，之后依次经盐酸、有机酸处理，得到目标产物VI；

2.如权利要求1所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的操作方法如下：

氮气保护下，将化合物II溶于有机溶剂中，加入有机碱，在-10～10℃下加入化合物I反应1～3h，之后经后处理，得到化合物III；

所述化合物II、化合物I、有机碱的物质的量之比为1：1～1.5：1～2；

所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、氢化钠、正丁基锂中的一种或多种。

3.如权利要求2所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或多种。

4.如权利要求2所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，以体积比为10～2：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物III。

5.如权利要求1所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中后处理的方法为：反应结束后，用乙酸淬灭，加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，以体积比为10～2：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物IV。

6.如权利要求1所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)的操作方法如下：

-5～5℃下，将化合物IV溶于四氢呋喃，接着依次加入过氧化氢、氢氧化锂反应4～10h，之后经后处理，得到化合物V；

所述化合物IV、过氧化氢、氢氧化锂的物质的量之比为1：1～5：1～5。

7.如权利要求6所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入亚硫酸钠水溶液搅拌，减压浓缩，用二氯甲烷萃取三次，水相用硫酸酸化，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并干燥，得到化合物V。

8.如权利要求1所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)的操作方法如下：

-10～30℃、惰性气体保护的条件下，将化合物V溶于甲苯，加入有机碱、氯甲酸酯，搅拌反应1～3h，过滤，滤液中加入还原剂，搅拌反应10～20h，随后滴加盐酸调节pH＝6～7，分液，有机相加入有机酸，搅拌5～12h，之后经后处理，得到目标产物VI；

所述化合物V与有机碱、氯甲酸酯、还原剂、有机酸的物质的量之比为1：1～4：1～4：1～5：0.2～2；

所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；

所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯；

所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化锌；

所述有机酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。

9.如权利要求8所述布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加入水与乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析纯化，以体积比为50～10：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到目标产物VI。