[发明专利]一种布瓦西坦中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种布瓦西坦中间体(R)‑3‑丙基‑γ‑丁内酯的制备方法，该法以4‑氯‑4‑氧代丁酸甲酯为起始原料，通过连接手性辅助基，引入R构型丙基，配体脱除，羧基还原，最后酯化成环得到(R)‑3‑丙基‑γ‑丁内酯；本发明合成路线巧妙利用了手性辅助剂(R)‑4‑苄基‑2‑噁唑烷酮，优化了反应条件，具有反应步骤少、收率高、反应立体选择性好等优点，同时原料廉价易得、操作简便、安全，具有较好的工业化应用前景；

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦的中间体(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法。

背景技术

布瓦西坦是比利时优时比(UCB)公司研发的第三代抗癫痫药，用于治疗成人及16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身性发作的辅助治疗。布瓦西坦于2016年1月14日获欧洲药品管理局(EMA)批准上市，后于2016年2月18日获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准，在中国已经进入三期临床阶段。相对于其他抗癫痫的化药，布瓦西坦的用药量少，且耐受性良好，它在中国市场上的表现值得期待。

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，商品名Briviact，分子式为C₁₁H₂₀N₂O₂，分子量为212.15，熔点为76.38℃，白色晶体状。结构式如下：

本发明将(R)-3-丙基-γ-丁内酯作为布瓦西坦合成路线中的一个关键中间体，具体结构式如下：

布瓦西坦中间体(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备目前有以下几种方法：

方法一：专利WO2016191435、CN106279074、CN106365986和CN106432030中提出一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法：以(R)-环氧氯丙烷为原料，在甲醇钠的作用下与丙二酸二酯成内酯，再在碘化亚铜存在下与乙基溴化镁反应，最后脱羧得到(R)-3-丙基-γ-丁内酯。该方法反应条件苛刻，产率较低。

方法二：文献(Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575)提供一种生物酶手性拆分的方法。该路线以丙基丙二酸二甲酯为原料，经溴甲酸异丁酯取代得两种手性的混合物，再经脱羧、酶拆分得到需要的手性化合物，最后还原、环合得到(R)-3-丙基-γ-丁内酯。该方法合成路线步骤繁琐，原料不易获得，耗时长，成本高，不适宜工业化生产。

方法三：CN111154735A公开了一种布瓦西坦中间体的制备方法，该方法是以戊醛和乙醛酸为原料，在吗啉的催化下成五元杂环，硼氢化钠的催化下脱羟基，最后用烯酮还原酶催化不对称加氢得到目标产物布瓦西坦中间体。该制备方法需要通过酶催化不对称催化加氢的方法来获得手性，转化率较低。

方法四：以对甲苯亚磺酸为原料，与手性配体(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇(又名薄荷脑)酯化得(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-1-对甲苯亚磺酸酯，与1-戊炔溴化镁经亲核取代反应得4-(1-戊炔-1-亚磺酰基)甲苯，再以三(三苯磷)氯化铑[RhCl(PPh₃)₃]为催化剂还原、三氯乙酰氯重排得(4S,5R)-3,3-二氯-4-正丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，最后还原、消除两步反应得(R)-4-正丙基二氢呋喃-2-酮(3)。该路线步骤繁琐，涉及到格氏试剂、低温反应，溶剂用到苯等有毒试剂，耗时长，成本高，不适宜工业化生产。