[发明专利]一种C-糖苷类衍生物的制备方法及其制剂

说明书

本发明涉及一种包含(2S,3R,4R,5S,6R)‑2‑(3‑(4‑(((1R,3s,5S)‑二环[3.1.0]己烷‑3‑基)氧基)苄基)‑4‑氯苯基)‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇与L‑脯氨酸共结晶体的制备方法及其药物制剂。本发明的制备方法杂质含量少，收率高，尤其适于药物制剂制备。且使用本发明方法制备的共结晶体得到的制剂，具有良好的稳定性、溶出性，作为一种SGLT‑2抑制剂药物，能有效的起到治疗糖尿病、降低血糖的疗效；能够满足临床用药的需求，且具有良好的安全性。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（简称式（I）化合物）的药物制备方法，本发明还涉及式I所示化合物与L-脯氨酸共结晶体的药物制剂、制备方法，及其在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。

背景技术

全世界大约有1亿人患有II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善II型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。

在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤为突出。已有证据表明 SGLT-2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能新或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。

专利申请201410004395.2中公开了式（I）化合物及其制备方法。研究表明，式（I）化合物具有优异的SGLT-2抑制活性，显示出良好的降血糖作用，为糖尿病的治疗提供了可能性，且具有良好的安全性。

式（I）

研究中发现，由于上述式（I）所示化合物本身特性原因，其纯品较为粘稠，无法满足制备成为固体制剂的需要；而为了满足制剂、生产、运输等情况的要求，申请人对式(1)化合物的晶型进行了研究，发现了一种其与脯氨酸的共结晶体，并记录在专利CN201780032964.6中。虽然，式（I）所示化合物与脯氨酸共结晶体能够形成稳定晶型，但此类共结晶体存在强凝集性等问题，需要在工业化制备工艺和制剂研发中进一步解决其问题。

专利CN201410004395.2公开了式（I）所示化合物及其合成工艺，但其工艺中需要用到三氟化硼乙醚，反应要在较低温度下进行，反应过程中也会产生难以去除杂质，增加纯化工艺要求，增加生产成本。而中国专利申请CN201780032964.6对式（I）化合物的晶型进行了研究，提供了一种式(1)化合物的L-脯氨酸共结晶体，其具有优异的生物利用度和良好的降糖效果，然而，该技术方案在工艺放大过程中存在物料粘稠，导致析晶时搅拌困难；难以实现规模化生产应用，制备的晶体粘稠难以用于相关制剂。

专利CN201511027692.X公开了一种依格列净口服固体制剂，其包含L-脯氨酸依格列净共晶物，并通过添加抗粘剂解决此类化合物普遍存在的溶解度差或崩解性差、及其与脯氨酸共结晶体凝集性差等的问题。但本申请发明人实验发现该方法并不适用于本申请（I）所示化合物与脯氨酸的共结晶体。