[发明专利]一种盐酸氯丙嗪的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的制备方法，属于药物制备技术领域。本发明以2‑氯吩噻嗪与N，N‑二甲基‑3‑氯丙胺为原料，采用N‑甲基吡咯烷酮有机溶剂，在4‑二甲氨基吡啶催化剂的作用下进行反应，生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪。本发明无需使用甲苯有毒试剂，采用N‑甲基吡咯烷酮有机溶剂，不仅更环保，而且更有利于氯丙嗪的回收，提高氯丙嗪的收率和纯度。且无需加入大量的氢氧化钠，通过对4‑二甲氨基吡啶的选择，可以取代原工艺中的氢氧化钠和四丁基溴化铵，显著提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度。控制盐酸成盐反应的条件，更有利盐酸氯丙嗪结晶提纯，可得到较高纯的盐酸氯丙嗪。

技术领域

本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

盐酸氯丙嗪是吩噻类药物中的代表性药物。对中枢神经系统，小剂量有安定作用，大剂量连续使用有抗精神病作用，本品抑制丘脑下体温调节中枢，使体温随环境温度升降，配合其他药物，使体温降至正常体温之下，代谢降低，称人工冬眠。主要用于抗精神病、加强催眠剂、麻醉剂、镇痛剂及抗惊厥剂的作用。

目前盐酸氯丙嗪常用的制备方法是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠为缩合剂反应生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，但该制备方法所得盐酸氯丙嗪的得率不是很高，缩合反应的摩尔收率约为70％，且质量差异大。其中，在CN201210068205.4一种盐酸氯丙嗪的合成工艺中，以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，其提供了一种产率较高的盐酸氯丙嗪的制备方法，通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90％以上，该反应过程复杂，且对试剂研究严格，且其中还使用甲苯有毒试剂，以及大量碱催化剂，在工业化使用中，不仅生产效率低，不符合绿色环保的理念，而且存在较多不可控因素，影响盐酸氯丙嗪的收率和纯度，且该现有技术中未涉及目标产物盐酸氯丙嗪的收率和纯度。

因此，如何进一步研究，得到一种新的盐酸氯丙嗪制备方法，不仅能显著提高生产效率，更有利绿色安全生产，而且还能进一步提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度，是本发明所要解决的技术问题。

发明内容

为了解决背景技术中的问题，本发明提供了一种盐酸氯丙嗪的制备方法，不仅显著提高生产效率，更有利绿色安全生产，而且还能进一步提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

(1)在干燥洁净的反应锅中投入2⁸氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除2⁸氯吩噻嗪中的水；保持回流2～4小时；

2⁸氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮的质量比1:1.5～2.0；

(2)在回流下加入4-二甲氨基吡啶，滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流1～3小时；2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比是1∶0.6～1.0：0.3～0.5。

(3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积30～50％的水，静置1小时；分去水层后，油层用50～60℃热水洗涤，搅拌15～30分钟，静置30分钟以上，再分去水层；

(4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2～3为终点，静置，分层；将下层酸性水加N-甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10～11，静置分层，N-甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N-甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N-甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；

(5)将氯丙嗪进行成盐反应，即可得到盐酸氯丙嗪。

成盐反应的步骤包括：