[发明专利]二氢硫代色烯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本公开涉及二氢硫代色烯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的二氢硫代色烯并吡唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为PI3Kδ抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对PI3Kδ的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的二氢硫代色烯并吡唑类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为PI3Kδ抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对PI3Kδ的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，不同类型的PI3K发挥着不同的功能。PI3K有四种亚型，分别是α，β，γ和δ，其中PI3Kδ主要存在于免疫细胞和血液细胞中，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切有关(Cell,170(4),605-635)。

PI3Kδ主要表达于免疫细胞和造血细胞中，参与B细胞中BCR的信号传导，控制机体内B细胞的发育和成熟过程。当有抗原刺激机体时，BCR表面的特异性表面免疫球蛋白Ig能与抗原结合，导致CD79A/B复合物胞内段的ITAM磷酸化，磷酸化的ITAM能够募集并激活SYK，并进一步激活BTK及其下游分子PLCγ2。活化的SYK能与PI3Kδ的P85亚基结合，激活PI3Kδ，促使生成PIP3，生成的PIP3能够与BTK的N端结构域识别，并与之相互作用介导BTK向膜上募集，从而激活BTK介导的B细胞信号传导，诱导众多相关基因的表达。另外，磷酸化的CD19也能募集细胞膜上PI3Kδ，激活PI3Kδ,催化PIP2生成PIP3，活化AKT，促进细胞增殖、迁移、凋亡等过程(N Engl J Med,379,2052-2062)。除了调节B细胞功能外，近期研究报道PI3Kδ激活能促进Treg细胞的发育，成熟以及募集(Cancer Immunol Res,2,1080-1089)。抑制PI3Kδ能促进CD8+记忆T细胞的增殖和存活(Cancer Res,77,4135-4145)。因此PI3Kδ是治疗B细胞淋巴瘤的一个理想靶点,开发选择性PI3Kδ抑制剂作为治疗血液肿瘤的药物越来越受重视。

Idelalisib是第一个获批上市的PI3Kδ选择性抑制剂，2014年被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL),滤泡性淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。随后2018年Duvelisib(作用于PI3Kδ和γ)被批准治疗慢性淋巴性白血病(CLL)和滤泡性淋巴瘤(FL)。尽管PI3Kδ抑制剂在治疗这些血液肿瘤上取得了非常不错的效果，但由于早期的这些抑制剂通常对于PI3K激酶的选择性比较差，因此在临床上看到了很多与药物相关的肝毒性及胃肠道毒副作用。为了进一步减低PI3Kδ抑制剂潜在的副作用，最近几年很多公司在积极开发了第二代高选择性PI3Kδ抑制剂，比较有代表性的有Parsaclisib，ME-401和IOA-244等，这些药物目前分别处于不同的临床阶段。

IOA-24是由iOnctura公司开发的第二代PI3Kδ抑制剂(WO2011058149A1，WO2014121901A1)，和传统的PI3Kδ抑制剂相比，它是一个ATP非竞争性的抑制剂，这个特点导致这个药物对于PI3Kδ亚型的抑制具有高度的选择性。

考虑到目前已上市的第一代PI3Kδ抑制剂的副作用都比较明显，限制了该类型药物在更多患者人群中的使用，所以开发第二代高选择性的PI3Kδ抑制剂在相关病患人群中存在重大未满足的医学需求。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：