[发明专利]制备噁唑羧酸酯的方法

说明书

本发明涉及医药有机合成技术领域，公开了一种制备噁唑羧酸酯的方法。本发明提供的方法包括：在催化剂、脱水剂和有机碱的存在下，使式(II)所示的化合物进行环合反应，得到式(I)所示的化合物；所述催化剂为咪唑类化合物；其中，式(I)和式(II)中，R¹、R²和R³各自独立地为C1‑C6的烷基。本发明中，采用咪唑类化合物作为制备噁唑羧酸酯的催化剂，能够显著提高反应收率。此外，本发明的方法工艺简单，不涉及其他助剂的使用、不产生含磷废水，属于绿色化工艺，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药有机合成技术领域，具体涉及一种制备噁唑羧酸酯方法。

背景技术

噁唑羧酸酯是一类重要的医药中间体，特别地，噁唑羧酸酯(尤其是4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-羧酸乙酯)是维生素B6合成的关键中间体。

早些年，工业上用于维生素B6合成的噁唑羧酸酯主要通过以下方法制备得到：

WO2013163889A、CN104271549B和CN104203929B公开了以乙酰乙酸乙酯为原料的合成方法，经氯化取代或氧化反应，再经关环反应制备噁唑，

中国医药工业杂志(1994，25，385-389)报道了采用三氯氧膦的环合方法制备噁唑：

随后，人们对此以上噁唑羧酸酯的环合反应进行了改进。

CN102060801A公开了在缚酸剂(R₅)N和催化剂(N,N-二乙基苯甲酰胺类化合物)的存在下，滴加三光气的有机溶剂，使氨基酸酯衍生物发生环合反应，得到噁唑羧酸酯类化合物。

CN111153869A公开了在有机碱、助剂(三烃基氧膦和芳基硼酸等)以及光气、双光气或三光气的存在下，使草酰化氨基酸酯化合物进行关环。

以上提供的现有技术存在反应收率低、不利于环保等技术问题，因此，需要寻求一种工艺步骤简单、环境友好和收率高的制备噁唑羧酸酯的方法。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的反应收率低、不利于环保等技术问题，提供一种制备噁唑羧酸酯的方法。该方法具有环境友好、收率较高的优势。

本发明的发明人经大量研究发现，当对N-乙氧草酰-α-丙氨酸乙酯进行环合反应时，咪唑类化合物的加入显示出非常重要作用，当加入催化量的咪唑类化合物，能够加快反应速率，使反应进行更彻底，所需反应温度比之前报道的环合反应温度低，条件相对温和。特别惊喜的发现，咪唑化合物的加入，能够将反应收率提高到98％以上，接近定量转化。另外，通过催化量的咪唑类化合物的加入，推测反应活性中间体可能为咪唑三苯基鏻盐，这不同于之前的脱水反应，本发明提供的是一个氯代环合过程。

为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种制备噁唑羧酸酯的方法，该方法包括：在催化剂、脱水剂和有机碱的存在下，使式(II)所示的化合物进行环合反应，得到式(I)所示的化合物；所述催化剂为咪唑类化合物；

其中，式(I)和式(II)中，R¹、R²和R³各自独立地为C1-C6的烷基，

本发明第二方面提供一种制备4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-羧酸乙酯的方法，该方法包括：在催化剂、脱水剂和有机碱的存在下，使式(II)所示的化合物进行环合反应，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-羧酸乙酯；所述催化剂为咪唑类化合物；

其中，催化剂选自咪唑、2-甲基咪唑和2-乙基咪唑中的至少一种；脱水剂为三芳基取代二卤化膦，选自三苯基二氯化磷、三苯基二溴化膦和三苯基二碘化膦中的至少一种；有机碱为有机胺，选自三乙胺、三丙胺和三丁胺中至少一种；