[发明专利]依帕司他-二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种依帕司他‑二甲双胍盐水合物晶型及其制备方法，所述水合物的分子式为C₁₉H₂₆N₆O₄S₂，分子量为466.6，所述水合物的晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)；本发明提供的依帕司他‑二甲双胍盐水合物相较于依帕司他的溶解速率和溶解性有很大的提高，并且很好的解决了二甲双胍现阶段存在的高引湿性问题，同时其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，适用于工业化。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及依帕司他-二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用。

背景技术

依帕司他(C₁₅H₁₃NO₃S₂)羧酸类抗2型糖尿病药物，二甲双胍(C₄H₁₁N₅)为双胍类口服降糖药，两者在药效上具有协同作用。但由于依帕司他本身的低溶解性和二甲双胍本身的高引湿性极大地限制了这两种药物的药效和生产成本。

多组分晶体为改善药物的物理化学性质提供了一种新的思路，将两种物理化学性质互补的药物制备成共晶或盐或其溶剂化物，可以显著地改善这两种药物物理化学性质的不足。相关研究者曾尝试通过形成多组分晶体的方式提高依帕司他的不良物理化学性质，中国专利(CN201410190918.7)提供了依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶的固体形式，中国专利(CN200980143667.4)提供了依帕司他胆碱共晶的固体形式，尽管都对于依帕司他的溶解度有了一定程度的提高，但所选用的配体对于糖尿病的治疗没有任何的治疗效果甚至有毒性。

本专利从联合用药的角度出发，尝试通过形成依帕司他和二甲双胍多组分晶体，进而提高依帕司他的低水溶性和降低二甲双胍的高引湿性，在保证联合用药的优势的前提下有望有效改善依帕司他和二甲双胍的不良物理化学性质，在糖尿病治疗领域将具有重大的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依帕司他-二甲双胍盐水合物及制备方法和应用，该依帕司他-二甲双胍盐水合物，在很大程度上提高了依帕司他的溶出速率和溶解度，并且降低了二甲双胍的高引湿性；该依帕司他-二甲双胍盐水合物的制备方法操作简单，结晶过程易于控制，便于工业化大规模生产应用。

本发明的目的之一在于提供一种依帕司他-二甲双胍盐水合物，所述水合物的分子式为C₁₉H₂₆N₆O₄S₂，分子量为466.6，化学结构式如下：

所述水合物的晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)。

优选地，所述水合物为结晶态的，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在4.93±0.20°、11.85±0.20°、12.96±0.20°、13.29±0.20°、13.90±0.20°、14.89±0.20°、15.34±0.20°、16.22±0.20°、17.88±0.20°、19.87±0.20°、21.45±0.20°、22.92±0.20°、23.77±0.20°、25.43±0.20°处具有特征峰。

优选地，所述水合物的热重分析图谱在110.4±5℃失重3.86％；

优选地，所述水合物的差示扫描量热分析图谱在110.4±5℃有脱溶剂吸热峰，在215.7±5℃有熔化吸热峰。