[发明专利]一种利奥西呱的合成方法

权利要求书

1.本发明涉及一种抗肺动脉高压药物利奥西呱的制备方法，其特征在于：

步骤一，式2化合物的制备：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺(式3化合物)，在适当的有机溶剂和反应条件下与氯甲酸甲酯反应，直接得到化学性质稳定的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯盐酸盐(式2化合物)。

步骤2，利奥西呱的制备：4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯盐酸盐(式2化合物)，不经处理为游离碱，直接在有机溶剂中、适当的碱性催化剂催化和反应条件下与甲基化试剂反应，得到利奥西呱(式1化合物)。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中：

所述适当有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂。

所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，即式3化合物与氯甲酸甲酯摩尔数之比为1∶(1～5)；

所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为20-80℃；

所述适当反应条件之三是指反应时间，反应的时间为1-5小时。

步骤二中：

所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂。

所述的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠，氢氧化铯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种。

所述的甲基化试剂选自碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或甲苯磺酸甲酯。

所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，式2化合物∶碳酸锂∶碘甲烷摩尔数之比为1∶(1～5)∶(1～5)；

所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为20-80℃；

所述适当反应条件之三是反应时间，反应的时间为1-5小时。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤一中：

所述适当有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂，优选于乙腈。

所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，即式3化合物与氯甲酸甲酯摩尔数之比为1∶(1～3)，优选于1∶1.5；

所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为40-80℃，优选于60℃；

所述适当反应条件之三是指反应时间，反应的时间为1-3小时，优选于2小时。

步骤二中：

所述的反应所用溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂，优选于N，N-二甲基甲酰胺。

所述的碱催化剂选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、甲醇钠中的一种，优选于碳酸锂。

所述的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯，优选于碘甲烷。

所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，式2化合物∶碳酸锂∶碘甲烷摩尔数之比为1∶(2～4)∶(1～3.5)，优选于1∶2.0∶1.3；

所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为20-45℃，优选于30℃；

所述适当反应条件之三是指反应时间，反应的时间为2-4小时，优选于3小时。