[发明专利]一种利奥西呱的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一种利奥西呱(Riociguat)的制备方法，该方法以化合物3为原料，与氯甲酸甲酯反应得到化合物2的盐酸盐，该中间体2盐酸盐在碱催化下与甲基化试剂反应得到利奥西呱。该发明中化合物2的合成避免了作为溶剂和碱使用的吡啶；化合物1的合成中避免NaH和LiHMDS等不安全和价格昂贵试剂的使用。本发明提供的利奥西呱合成方法具有操作简便、条件温和、环境友好、总收率和纯度高、成本低等优点，适用于大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种sGC刺激剂的制备方法，具体涉及一种化合物4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯(利奥西呱)的制备方法。

背景技术

4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可用于治疗心血管疾病以及肺动脉高压等，其分子式为C₂₀H₁₉FN₈O₂，具有如式I所示结构：

CN1665811A，US7173037B2专利公开了一种利奥西呱的合成方法，即：物料3在碱性环境下，直接与氯甲酸甲酯反应，得到中间体2，该中间体用氢化钠或者六甲基二硅基氨基锂拔氢后与碘甲烷反应，得到利奥西呱。合成路线如下：

但在实际合成过程中发现该合成方法存在以下问题：1)第一步反应中用吡啶做溶剂，其有高毒性，恶臭的气味令操作者无法忍受；2)后处理困难，不适合工业化生产；3)第二步反应中使用氢化钠或者六甲基二硅基氨基锂作为去氢剂，其价格不仅昂贵，而且操作不安全，产生的杂质也很多，要控制产品单杂在0.1％以下需多次重结晶，损失很大。文献用柱层析的方法来提高目标产物的纯度，不适合大量制备。

CN106831760A专利中公开了一种制备利奥西呱的方法，该方法以化合物2为原料，在碱存在下与甲基化试剂Me-X反应制得利奥西呱。

该制备方法中，选用碳酸钾为碱性催化剂，碘甲烷为甲基化试剂，N-甲基吡咯烷酮等有机溶剂为反应溶剂。该合成工艺虽然有较大改进，但仍然存在以下问题：合成的中间体化合物2为游离碱，稳定性不如其盐酸盐好，尤其是在反应过程中其甲酯容易与邻位氨基发生合环反应，生成两个杂质，含量超过5％，这不仅降低产物的生成量，而且这俩个杂质在后处理和纯化过程中都很难除去，最终导致不易得到药用级别的利奥西呱。

由此看见，若采用现有的专利方法来制备纯度＞99％，单一杂质＜0.05％的药用级利奥西呱产品，其生产成本是非常高的，而且还存在的生产安全性、环境破坏等问题。本发明人经过大量的工艺设计和实验优化研究之后，创造性地攻克了原有技术难题，取得了利奥西呱合成新工艺，其具有操作简便，易于纯化，绿色环保，合成安全高效，总收率高，生产成本低等显著优势特点，非常适合于利奥西呱的产业化生产。

发明内容

本发明提供了一种利奥西呱的制备方法，该方法包括以下技术方案实现利奥西呱的高效、安全、低成本合成，其特征在于包括如下步骤：

步骤一，式2化合物的制备：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺(式3化合物)，在适当的有机溶剂和反应条件下与氯甲酸甲酯反应，直接得到化学性质稳定的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯盐酸盐(式2化合物)。