[发明专利]靶向成纤维细胞活化蛋白探针、制备方法及其在制备PET显像剂中的应用

说明书

本发明公开了一种靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)探针、制备方法及其在制备正电子发射断层(PET)显像剂中的应用。本发明的FAP探针为具有优良药代动力学特性的含双配体新型FAP探针[Xⁿ⁺]NOTA‑FAPT，其中，FAPT由FAP药效基团配体、吡喃葡萄糖胺基配体以及联结基团构成，NOTA为1,4,7‑三氮杂环九烷基‑N’,N”‑二乙酸基‑N‑乙酰基类似物，Xⁿ⁺为⁶⁸Ga³⁺、[Al¹⁸F]²⁺、⁶⁴Cu²⁺或其它放射性金属离子。本发明的FAP探针通过优化化学结构，改善了探针的体内药代动力学特性和靶向性，增加亲水性并减少了肝脏系统、胆道系统以及肠道系统的摄取，可实现自动化高产率放射合成，可应用于制备肿瘤和多种疾病的生物学功能显像剂。

技术领域

本发明涉及靶细胞探针技术领域，具体涉及靶向成纤维细胞活化蛋白探针、制备方法及其在制备PET显像剂中的应用。

背景技术

在传统的诊断治疗方法中，主要是针对肿瘤实质细胞的靶点。近来，肿瘤微环境和肿瘤间质越来越成为人们关注的焦点，这使得新的诊断和治疗方式成为可能。癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤的主要组成部分，占总肿瘤质量可达到的90％。CAF与正常成纤维细胞的不同之处在于其成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)的相对特异性表达，通常与各自癌症的不良预后和结局有关。FAP具有二肽基肽酶和胶原酶活性，可裂解基质中包括明胶和变性的Ⅰ型胶原在内的诸多二肽基肽酶活性的底物，参与细胞外基质(ECM)降解，促进肿瘤细胞从原发部位脱离、侵袭和转移。FAP在正常组织中几乎不表达，但是在多种肿瘤，如卵巢癌、胰腺癌和肝细胞癌的癌相关成纤维细胞(CAF)中高表达。因此，FAP有望成为肿瘤显像新靶点。

初步临床研究结果表明，与最常用正电子发射断层(PET)显像剂(探针)[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖([¹⁸F]FDG)比较，⁶⁸Ga或¹⁸F标记FAP抑制剂(FAPI)显像剂(也称探针)在胃癌和胆道系统恶性肿瘤显像效果有明显优势，在大多数肿瘤原发病灶的界限肿瘤、恶性肿瘤肝脏转移和骨转移灶方面有一定的优势，在常见实体恶性肿瘤应用上大体检测价值与[¹⁸F]FDG相近。较为常用的⁶⁸Ga标记FAPI显像剂[⁶⁸Ga]FAPI-04，在临床前和初步临床实验中显示出高肿瘤/靶器官放射性摄取比值和快速清除特性。但是，[⁶⁸Ga]FAPI-04在胰腺中会出现多样化摄取，摄取相对不稳定，给胰腺良恶性诊断解读带来一定难度，除非已有胰腺明确病理证实；少部分患者会出现胆道系统的[⁶⁸Ga]FAPI-04生理性摄取；此外，⁶⁸Ga半衰期较短(67.71min)，不适于长距离运输。由于¹⁸F半衰期(109.8min)较长，适于长距离运输和延迟显像。近来，¹⁸F标记FAPI显像剂发展较快并正在迅速临床转化。基于临床前和临床PET显像研究发现：[¹⁸F]FAPI-42在胆道系统、胰腺及胆囊系统中具有生理性摄取，少部分患者出现肠道轻微摄取。最近国外学者基于Click化学反应研制成功新型¹⁸F标记FAPI显像剂[¹⁸F]FGlc-FAPI，初步生物学评估表明，[¹⁸F]FGlc-FAPI显示出与[⁶⁸Ga]FAPI-04相同甚至更高的肿瘤摄取值。然而，[¹⁸F]FGlc-FAPI通过肝胆和肠道代谢途径排泄，会造成腹部肿瘤检测的检出率降低。此外，在合成方法上，现有的FAPI显像剂，尤其是[¹⁸F]FGlc-FAPI，标记过程繁琐，耗时较长，放化产率较低。

发明内容