[发明专利]一种Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统及其制备与应用

权利要求书

1.一种Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统，以生物相容性材料磷酸钙纳米粒为纳米载体，以Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯为稳定剂，包封替加环素制得，各原料质量百分比如下：Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯10%~25%，磷酸钙65%~85%，替加环素3%~20%；

所述Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统按如下方法制备获得：

（1）Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯嫁接物的合成：称取Ts抗菌肽，加入无水二甲亚砜并超声溶解，冰浴搅拌下，加入(Boc)₂O，5~10min后转至室温下继续避光搅拌12h；称取N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶加入反应体系，在50~60 ºC下搅拌0.5~2h以活化羧基，然后加入到已预热至50~60 ℃的TPGS无水二甲亚砜溶液中，于200~400 rpm下继续反应18~24 h；反应结束后，除去Boc保护基，分离纯化得到Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯；

（2）Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙纳米粒的制备：取氯化钙溶液、Ts抗菌肽-TPGS溶液、去离子水，混合均匀后，缓慢滴入磷酸盐水溶液和柠檬酸钠水溶液，采用氢氧化钠将反应液pH调整至7.5~8.0，90~100 ℃下搅拌反应3~4 h后，透析、冷冻干燥得Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙纳米粒；

（3）Ts抗菌肽-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙/替加环素纳米递药系统的制备：配制替加环素水溶液，缓慢滴入Ts抗菌肽-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙纳米粒溶液中，室温下继续避光搅拌2~3 h后，透析除去未被包封的替加环素，收集透析袋内液体，离心收集上清液，冷冻干燥得所述Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统。

2.如权利要求1所述的Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统，其特征在于Ts抗菌肽-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中Ts抗菌肽与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯物质的量之比为0.1~1:1。

3.制备权利要求1 所述Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统方法，所述方法包括：

（1）Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯嫁接物的合成：称取Ts抗菌肽，加入无水二甲亚砜并超声溶解，冰浴搅拌下，加入(Boc)₂O，5~10min后转至室温下继续避光搅拌12h；称取N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶加入反应体系，在50~60 ºC下搅拌0.5~2h以活化羧基，然后加入到已预热至50~60 ℃的TPGS无水二甲亚砜溶液中，于200~400 rpm下继续反应18~24 h；反应结束后，除去Boc保护基，分离纯化得到Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯；

（2）Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙纳米粒的制备：取氯化钙溶液、Ts抗菌肽-TPGS溶液、去离子水，混合均匀后，缓慢滴入磷酸盐水溶液和柠檬酸钠水溶液，采用氢氧化钠将反应液pH调整至7.5~8.0，90~100 ℃下搅拌反应3~4 h后，透析、冷冻干燥得Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙纳米粒；

（3）Ts抗菌肽-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙/替加环素纳米递药系统的制备：配制替加环素水溶液，缓慢滴入Ts抗菌肽-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙纳米粒溶液中，室温下继续避光搅拌2~3 h后，透析除去未被包封的替加环素，收集透析袋内液体，离心收集上清液，冷冻干燥得所述Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤（1）中Ts抗菌肽与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯物质的量之比为0.1~1：1。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤（1）中Ts抗菌肽：N,N'-二环己基碳二亚胺：4-二甲氨基吡啶物质的量之比为 1：3~5：0.3~0.5。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤（3）中替加环素与Ts抗菌肽-聚乙二醇维生素E琥珀酸酯/磷酸钙纳米粒的质量之比为0.05~0.3：1。

7.权利要求1所述Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统在制备抗替加环素耐药肺炎克雷伯菌的药物中的应用。