[发明专利]一种Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种Ts抗菌肽‑TPGS修饰复合纳米递药系统，以生物相容性材料磷酸钙纳米粒为纳米载体，以Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯为稳定剂，包封替加环素制得，各原料质量百分比如下：Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯10％～25％，磷酸钙65％～85％，替加环素3％～20％。本发明复合纳米递药系统可通过Ts抗菌肽与肺炎克雷伯菌细菌外膜上脂多糖的特异性结合，实现药物向细菌的靶向递送，通过聚乙二醇维生素E琥珀酸酯对外排泵的抑制作用以减少药物外排，从而显著提高细菌内替加环素药物浓度，提高替加环素抗菌效果；同时，可通过Ts抗菌肽与替加环素的联合抗菌作用，进一步提高替加环素的抗感染效果。

(一)技术领域

本发明涉及一种Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统及其制备与应用，属于药物制剂技术领域。

(二)背景技术

肺炎克雷伯菌为革兰阴性杆菌，是院内三大条件致病菌之一，可引起免疫力低下患者的多部位感染，包括肺炎、肝脓肿、泌尿道感染、脑膜炎以及败血症等。肺炎克雷伯菌易出现多重耐药。碳青霉烯类抗菌药物曾是治疗多重耐药肺炎克雷伯菌感染的王牌药物，然而近年来随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛应用，中国乃至全球碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌比例不断上升。全国细菌耐药监测网分析报告显示2020年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率为～20％，现有针对多重耐药尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌感染的可选药物有限。

替加环素(tigecycline，TIG)是首个应用于临床的新一代甘氨酰环类抗菌药物，但随着临床应用的增加，多重耐药肺炎克雷伯菌对替加环素敏感性逐渐降低，耐药率增加。替加环素耐药肺炎克雷伯菌几乎对其他抗菌药物均表现为耐药，后续可选药物微乎其微。近年来，相比细菌耐药性的迅速增加，抗菌药物研发速度相对滞后。因此，寻找有效手段用以克服肺炎克雷伯菌替加环素耐药具有重要的价值和意义。

外排泵基因高表达是多重耐药肺炎克雷伯菌替加环素耐药的重要机制。高表达的外排泵使细菌内药物浓度降低，从而使细菌对其敏感性降低，因此改变传统的药物递送方式，增加药物在细菌内的分布，是克服细菌耐药和提高药物抗感染疗效的有效途径。纳米递药系统的出现为药物递送方式带来了新的技术革命，它通过尺寸效应和提高生物膜的通透性改变药物的体内分布，可显著提高药物疗效及用药安全系数。因此，选择安全的材料构建抗菌药物纳米递送系统，将抗菌药物靶向递送至细菌内部，并抑制外排泵活性是提高细菌内药物浓度和克服细菌耐药的有效手段。

聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)是一种安全、优良的非离子型表面活性剂，具有两亲性，可作为P-糖蛋白(P-gp)抑制剂应用于克服肿瘤细胞多药耐药性。TPGS由维生素E琥珀酸酯与聚乙二醇1000的酯化反应形成，其中聚乙二醇1000结构可延长所修饰给药系统的体内循环时间并延长药物半衰期；TPGS中维生素E的生育酚结构，可破坏细菌膜结构、增加膜结构渗透性并抑制耐药细菌中的外排泵活性。

Ts抗菌肽(序列：GSKKPVPIIYCNRRSGKCQRM)是一种阳离子多肽，可通过与革兰氏阴性细菌外膜的主要成分脂多糖(LPS)的结合和相互作用，实现对革兰氏阴性菌的特异性识别；同时，Ts可通过与LPS的结合插入细菌外膜，使细菌外膜通透性增强，以膜依赖性的方式杀死细菌，因此Ts具有选择性抗微生物活性，对多重耐药大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等许多革兰氏阴性细菌具有较好的抗菌活性。

(三)发明内容

本发明目的是一种抗替加环素耐药肺炎克雷伯菌的Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统及其制备与应用。

本发明采用的技术方案是：

一种Ts抗菌肽-TPGS修饰复合纳米递药系统，以生物相容性材料磷酸钙纳米粒为纳米载体，以Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯为稳定剂，包封替加环素制得，纳米递药系统中各原料质量百分比如下：Ts抗菌肽修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯10％～25％，磷酸钙65％～85％，替加环素3％～20％。