[发明专利]一种阿塞那平中间体制备方法

说明书

本发明公开了一种阿塞那平中间体制备方法，属于阿塞那平中间体合成技术领域，在制备ASP07过程中加入碘进行引发反应，控制反应温度40℃以下，反应结束使用无机酸进行中和，优先选用盐酸、硫酸，在制备ASP08过程使用无机碱进行开环反应，优先选用氢氧化钾、氢氧化钠，反应温度选择80‑90℃，在制备阿塞那平中间体过程中，使用乙醇、甲醇作为精制溶剂，可以得到高纯度产品。主要应用于非典型抗精神病药物。

技术领域

本发明涉及阿塞那平中间体合成技术领域，具体涉及一种阿塞那平中间体制备方法。

背景技术

阿塞那平(Asenapine)是种新型非典型抗精神病药物，为5-HT受体、-肾上腺素受体、多巴胺D受体及组胺H受体的拮抗剂，对M胆碱受体没有亲和力。主要用于治疗成年人急性精神分裂症以从双相情感障碍I型的急性躁狂发作或混合性发作(半/不伴精神病性症状) 该药具有良好的有效性和安全性。

阿塞那平的化学名称为(3aR,12bR)-反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并 [2,3，6,7]氧杂并[4,5c]吡咯，由Organon BioSciences公司研发2009年8月14由FDA批准上市。

阿塞那平的结构由两个苯环、一个七元氧杂环和一个四氢吡咯环组成的四环化合物，其合成方法根据七元氧杂环和四氢吡咯环的成环不顺序不同，可分为两类。

方法1由J Vader等人于1994年报道，以2-(5-氯-2-苯氧基)苯乙酸为起始原料，经氯化、酰胺化、环合和还原等六步反应得到阿塞那平的顺反异构混合物。阿塞那平存在顺反异构体，目标化合物为反式结构，由于该方法得到的产品为顺反结构的混合物，异构体的分离使得操作繁琐，收率降低。因此，该方法较难实现工业化生产，具体合成方法如下：

2008年，M Linden等人对合成工艺进行了改进得到方法2，将用镁还原双键的顺反中间体7和8中的环状酰胺结构同时水解开环，再经环合反应后可经异构得到纯的反式中间体8.再经四四氢铝锂还原可得纯的阿塞那平，合成方法如下：

US专利No.4145434中描述了制备阿阿塞那平(A)的一般方法。该药物(Org 5222)的理化性质已有报道(Funke等人，Arzneim Forsch/Drug.Res.,40，536-539,1990)。还已描述了用于制备Org5222及其放射标记衍生物的其它合成方法(Vader等人，J.LabelledComp.Radiopharm，34，845-869,1994)。流程中显示了用于制备阿塞那那的一种已知方法中的最后几个步骤。在该方法中，通过在甲醇/甲苯中用镁处理将11-氯-2,3-二氢 -2-甲基-1H-二苯并[2,3；6,7]氧杂并[4,5-c]吡咯-1-酮(III)这种烯酸胺中的双健还原而产生了所需的反式异构体(即，反式-11-氯-2,3,3a,12b一四氢-2一甲基-1H二苯并[2, 3:6,7]氧杂革并[4,5-c]吡咯-1-酮(IV))与不希望的顺式一异构体(即，顺式-ll-氯-2, 3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]一氧杂革并[4,5-c]吡咯-1-酮(V))比例为1:4的混合物。具体合成方法如下：