[发明专利]一种共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料及其制备方法和应用，所述共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料包括普鲁士蓝、日蟾蜍他灵、聚多巴胺、吲哚美辛和仿生膜，所述日蟾蜍他灵经由物理封装于普鲁士蓝内，所述普鲁士蓝外包覆有聚多巴胺，所述吲哚美辛经由化学修饰在所述聚多巴胺上，所述吲哚美辛外层包覆有仿生膜，用于在制备光热治疗与化疗联合的肿瘤治疗药物中的应用。本发明解决了光热治疗与化疗联合的肿瘤治疗药剂普遍存在的炎症诱导和化疗敏感性低的问题，同时又能改善药剂的血液半衰期和肿瘤靶向效果，为开发抗癌药剂及相关临床检测治疗提供新理论支持，具有重要的科学意义、实用价值和经济价值。

技术领域

本发明是涉及生物医药技术领域，具体地说是涉及一种共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料及其制备方法和应用。

背景技术

尽管多年来，诸如化学疗法，放射疗法和手术治疗之类的癌症治疗手段在不断得到改进和发展。但是，由于肿瘤的异质性，单一疗法仍然无法满足高效消除肿瘤的需要。随着纳米医学技术的蓬勃发展，联合疗法在在不断的优化中开始展现更高的疗效和存活率。传统和现代新型疗法的经典结合是光热/化疗联合。光热治疗与化疗的联合能通过彼此的合作互动，弥补毒副作用较大和生物利用度低的缺陷。然而，由于光热治疗的局部高温易导致周围正常细胞直接性或继发性坏死，从而诱发炎症反应。诱发的炎症通常与多种不良反应相关，包括组织损伤、肿瘤抵抗或癌症复发。同时，长期化疗介入有可能诱发耐药性，使癌细胞对药物不敏感。但是目前为止，关于光热治疗与化疗联合用于肿瘤治疗且改善炎症和化疗增敏的有效疗法相关报道很少。因此，仍然非常需要制定有效的策略来应对当前的挑战。

普鲁士蓝是已被美国食品药品监督管理局(FDA)认证的一种以铁为中心的MOF结构纳米材料。普鲁士蓝的生物医学应用源于三种物理化学特性，具体表现在：(1)单晶中发现的大空腔使其成为能够负载小分子药物的纳米载体；(2)对近红外波段(即所谓的生物窗口)的强光学吸收，使其成为良好的光热剂；(3)由于存在大量Fe²⁺和Fe³⁺使其具备一定催化性质，在体内催化作用时易通过芬顿反应产生活性氧，发挥纳米酶一样的功用。但是，单纯的普鲁士蓝存在易被快速代谢清除和缺乏主动靶向的不足。因此，寻求血液循环期长、良好靶向肿瘤，又能缓解炎症和化疗增敏的光热治疗与化疗联合的肿瘤治疗药剂是当今研究的热点。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种具备较长血液循环周期和良好靶向能力，且不诱发炎症的共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法。并且，相应地提供了一种上述共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料在制备光热治疗与化疗联合的肿瘤治疗药剂的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料及其制备方法和应用，包括共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料，所述共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料包括普鲁士蓝、日蟾蜍他灵、聚多巴胺、吲哚美辛和仿生膜，所述日蟾蜍他灵经由物理封装于普鲁士蓝内，所述普鲁士蓝外包覆有聚多巴胺，所述吲哚美辛经由化学修饰在所述聚多巴胺上，所述吲哚美辛外层包覆有仿生膜。

优选地，所述共负载日蟾蜍他灵和吲哚美辛的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法包括以下步骤：

S1、将收集的红细胞膜与宫颈癌细胞膜超声破碎，通过在PBS中搅拌反应制得仿生膜；

S2、将吲哚美辛和双羟基二硫化物溶解在四氢呋喃中，在催化剂条件下无氧搅拌反应，减压蒸发得到产物后，加入NH₂-PEG-COOH的乙醇/水溶液中真空减压搅拌，再经冷冻干燥得到含有二硫键的吲哚美辛化合物；

S3、将铁氰化钾和聚乙烯吡咯烷酮溶解于HCl溶液中，经加热反应后，离心、水洗，得到普鲁士蓝分散液；

S4、将日蟾蜍他灵加入普鲁士蓝分散液中混合搅拌，经离心分散后，得到负载日蟾蜍他灵的普鲁士蓝分散液；