[发明专利]抑制缺氧诱导因子2活性的苯并异噻唑类化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种抑制缺氧诱导因子2活性的苯并异噻唑化合物、制备方法及应用，通过将原料化合物在碱溶液中发生亲核取代反应制得本发明所述的化合物，能够抑制缺氧诱导因子2的转录活性，从而抑制缺氧诱导因子2下游促癌基因，有效抑制癌细胞株增殖，拥有潜在的抗肿瘤活性，具有抗肿瘤方面医药用途，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种抑制缺氧诱导因子2活性的苯并异噻唑化合物，还涉及其制备方法和应用。

背景技术

缺氧环境作为肿瘤微环境的常见特征可推动肿瘤进展。患者肿瘤内部缺氧与不良预后及对化疗耐药密切相关。缺氧诱导因子2(hypoxia-inducible factor 2,HIF-2)是一种在缺氧相关通路发挥主导作用的转录因子，其由缺氧诱导因子2α(HIF-2α)及芳香烃受体核转位因子(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)两个亚基异源二聚而成。HIF-2的水平受到细胞中氧含量的严格调控。在多种癌细胞(如肾癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌等)中均可检测出HIF-2α蛋白。尤其是在肾细胞癌中，肾细胞癌中VHL蛋白普遍突变失活导致HIF-2α蛋白不受控制的积累，最终引起HIF-2转录活性显著上升(Cancer.Discov.7,1284-1305(2017))。HIF-2的激活促使其下游多种促癌基因如血管表皮生长因子A(VEGFA)、细胞周期素D1(CCND1)、原癌基因MYC等的过表达(Circ.Res.95,146-153(2004)；Nat.Genet.44,420-425(2012)；Nat.Commun.7,13183(2016))，从而从多个维度推动肿瘤进展。

抑制HIF-2活性可以在一定程度上达到癌症治疗效果，目前HIF-2α变构抑制剂结构类型较少，主要为含四氮唑类结构单元的四氮唑类HIF-2α抑制剂和以氧原子连接两个取代苯环为结构特征的双环类HIF-2α抑制剂。四氮唑类HIF-2α抑制剂可能由于成药性问题无后续报道，而双环类HIF-2α抑制剂PT2385、MK-6482(PT2977)，在治疗肾细胞癌的临床II期试验中展现出了良好疗效。随后MK-6482在2020年1月以Belzutifan为通用名进入了治疗肾细胞癌的临床III期试验(NCT04195750)；采用HIF-2α抑制剂治疗肾细胞癌是一种有效的策略。

发明内容

发明目的：本发明提供一种抑制缺氧诱导因子2活性的苯并异噻唑化合物，还提供了上述化合物的制备方法及应用。

技术方案：本发明所述的一种抑制缺氧诱导因子2活性的苯并异噻唑类化合物，所述化合物的通式如式I：

其中Ar¹和Ar²各自独立代表苯环或5～6元芳杂环；

R¹代表氢、卤素、C₁C₄的烷基、C₁-C₄的卤素取代的烷基；

R²、R³分别独立代表氢、C₁-C₄的烷基、其中n代表1～4；或R²、R³与苄位亚甲基形成C₃-C₆的环。