[发明专利]髓母细胞瘤的治疗靶点及其应用

说明书

本发明涉及髓母细胞瘤的治疗靶点及其应用。在本发明的实施例中，敲除OGT基因可以降低髓母细胞瘤细胞的增殖能力，提示OGT可以作为髓母细胞瘤的治疗靶点。本发明提供了一种用于预防或治疗髓母细胞瘤或抑制髓母细胞瘤细胞增殖的产品，所述的产品包括抑制OGT蛋白活性的物质或抑制或沉默OGT基因表达的物质。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及髓母细胞瘤的治疗靶点及其应用。

背景技术

脑肿瘤是儿童和青少年肿瘤中最常见的恶性实体瘤，其中髓母细胞瘤(Medulloblastoma，MB)又是脑肿瘤中发病率最高的肿瘤。髓母细胞瘤属于原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET)，是由于小脑神经干细胞分化发育过程中，参与正常小脑发育的诸多信号通路的异常或收到外源性信号影响，从而产生的增殖异常和成熟受阻、缺乏终末分化等原因，而导致髓母细胞瘤的发生。

有学者统计，髓母细胞瘤尤其好发于0-9岁儿童。尽管如此，大约24％的髓母细胞瘤患者发病年龄主要集中在21-40岁之间，发病年龄大于50岁患者少见。髓母细胞瘤恶性程度极高，且非常容易经过脑脊液播散，尤其是播散至神经系统。在2007年，世界卫生组织(WHO)在中枢神经系统肿瘤分类标准中，将其定义为WHO IV级。迄今为止，学者们未发现明确病因，有文献报道可能与遗传和病毒感染等因素有关。

目前髓母细胞瘤的治疗方案结合了手术、放射治疗和细胞毒性化疗，使得髓母细胞瘤的治疗效果有较大提高。对于大部分的患者，5年生存率可达到70％至75％。然而，对于转移和术后复发的肿瘤患者，其生存前景仍较差，5年生存率不足40％。此外，尽管经过治疗，大多数患者病情可得到明显缓解。但髓母细胞瘤幸存者还需面对诸多治疗副作用的影响，包括神经认知功能和心理障碍、内分泌疾病、以及听力损伤等。因此寻找一种疗效可靠且无毒副作用的药物用来治疗髓母细胞瘤具有重要的临床意义。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供髓母细胞瘤的治疗靶点，从而为预防或治疗髓母细胞瘤或抑制髓母细胞瘤细胞增殖的药物研发提供新思路。

本发明第一方面提供了一种用于预防或治疗髓母细胞瘤或抑制髓母细胞瘤细胞增殖的产品，所述的产品包括抑制OGT蛋白活性的物质，或抑制或沉默OGT基因表达的物质。

所述的“OGT”是指O-GlcNAc转移酶。

“预防”表示防止有患病风险的对象中的髓母细胞瘤的出现或者已消失的髓母细胞瘤的复发。“治疗”表示控制、减轻或缓解髓母细胞瘤的病理学进展和延长患病对象的存活期。“抑制髓母细胞瘤细胞增殖”是指防止或减缓髓母细胞瘤细胞的增殖。

本发明对患有髓母细胞瘤的对象或有患髓母细胞瘤风险的对象的种属没有任何限制，优选人和非人哺乳动物如小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、马、羊、猪、猴等。

一般而言，“基因”是在基因组上的能够被转录成RNA的区域，所述RNA或具有调节功能、催化功能，和/或编码蛋白。基因通常具有内含子和外显子，它们可以进行组织，以生成不同的RNA剪接变体，所述变体编码成熟蛋白的替代形式。“基因”包括代表或不代表功能结构域的基因片段。基因的表达水平在不同的组织、细胞中或在不同的状况或生物状态下有所不同。所述不同的状况可以由暴露于特定试剂造成，所述特定试剂可以是外源的或内源的。

使用本文中所述的抑制OGT基因表达的物质，可以使得OGT基因表达水平被抑制或降低了至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％。

进一步，所述的髓母细胞瘤包括WNT型髓母细胞瘤、SHH型髓母细胞瘤、Group 3型髓母细胞瘤、Group 4型髓母细胞瘤。

进一步，所述的髓母细胞瘤为SHH型髓母细胞瘤。