[发明专利]一种Adagrasib晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了2‑[(2S)‑4‑[7‑(8‑氯‑1‑萘基)‑2‑[[(2R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑基]甲氧基]‑6,8‑二氢‑5H‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4‑基]‑1‑(2‑氟丙‑2‑烯酰基)哌嗪‑2‑基]乙腈的新晶型及其制备方法。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈的晶型XM-I及其制备方法。

背景技术

KRAS是实体瘤中常见的癌基因之一，大约30％的肿瘤都存在KRAS突变，包括90％的胰腺癌，50％的结肠癌和25％的肺癌。而在KRAS基因突变中，有97％发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见，约占所有KRAS突变的44％。KRASG12C突变约发生在14％的非小细胞肺癌腺癌(NSCLC最常见亚型)、4％的大肠腺癌和2％的胰腺癌中。Adagrasib(MRTX849)是Mirati Therapeutics公司在研的一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。根据新近临床1/1b期和2期的结果显示:Adagrasib作为单药疗法治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1免疫治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，达到了45％的客观缓解率(ORR)和96％的疾病控制率(DCR)。研究数据初步表明，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的结直肠癌，ORR和DCR可达到17％和94％。研究结果显示Adagrasib在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中展现出的持久抗肿瘤活性。

Adagrasib(MRTX849)的化学名称为2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈，化学式为C32H35ClFN7O2，分子量为604.12，其分子结构式如下所示:

现有技术中，尚无关于式(I)化合物晶型的报道。专利WO2019099524报道了式(I)化合物，但未披露关于其晶型的信息。本发明人按该专利方法制备式(I)化合物，得到白色固体，该固体为无定型。

对于药物研发领域而言，对多晶型的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。

为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。因此，本领域亟待针对该化合物的晶型开展研究，以找到满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产需要的晶型。

发明内容

本发明的目的是提供易于制备、稳定性高的式(I)化合物的新晶型XM-I，以满足药物研究及工业化生产的需要。

本发明的再一个目的是提供式(I)化合物的新晶型XM-I的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物的晶型XM-I，所述的晶型XM-I的X射线粉末衍射在5.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°处有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型XM-1的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值；13.0°±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、14.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.4°±0.2°、23.9°±0.2°。