[发明专利]盐酸地尔硫卓的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物合成领域，公开了一种盐酸地尔硫卓的合成方法及应用。本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法是通过顺‑（2S，3S）化合物1和化合物2经过缩合关环和酯化反应后，加入盐酸成盐，即得所述盐酸地尔硫卓。本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法，缩短了合成步骤，提高了反应收率，降低了工业生产成本，节约了合成的时间成本。本发明适用于盐酸地尔硫卓的合成，所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种心血管药物的合成方法及应用,具体地说是一种盐酸地尔硫卓的合成方法及应用。

背景技术

心血管药物地尔硫卓(Diltizaem)是苯并硫氮卓类钙离子通道阻滞剂，钙拮抗剂对扩张冠状血管有明显的作用，临床中多用于心律失常、心绞痛、高血压等心血管疾病的治疗。盐酸地尔硫卓的化学名为顺-(2S，3S)-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮，结构式为：

盐酸地尔硫卓存在2个手性中心，其中只有(2S,3S)-异构体具有药理活性。盐酸地尔硫卓的合成目前主要有化学拆分、不对称合成及运用生物酶拆分技术合成等方法：

化学拆分是目前合成地尔硫卓应用最多的方法，很多文献都报道它的化学合成路线及相对应的拆分方法，目前用于大生产的合成路线，都是以茴香醇为原料，经多步反应得到最终的产物。虽然关于盐酸地尔硫卓的相应的拆分试剂都得到过全面的研究。其中，最早报道的是采用辛可尼定拆分地尔硫卓，化学拆分最终产物，资源损失浪费大，整条路线成本高。后改用1-赖氨酸或者1-麻黄碱拆分中间体，赖氨酸比麻黄碱拆分的光学纯度高且产率也高，加上1-赖氨酸价格便宜，所以使用1-赖氨酸拆分在工业上得到了广泛应用，但是合成路线依旧冗长，且反应理论收率最高为50％，这样就会有大量资源的浪费。

不对称合成法是通过利用催化剂进行不对称二羟化或环氧化反应，但是所用的催化剂使得合成成本居高不下，不利于工业化的大规模生产。

生物酶水解拆分是通过脂肪酶催化拆分盐酸地尔硫卓的方法，脂肪酶是一类常用的生物催化剂，最终可以得到ee99％的中间体，而且可以将地尔硫卓的合成路线由原来工业化常用的9步反应缩减为5步。但生物酶拆分也存在很多问题，比如说目前已有的拆分产物的利用率也还不确定，这些都是现实当中亟待解决的问题。

近年来盐酸地尔硫卓的合成工艺受到了很大的关注，研究出一条收率高、成本低、反应条件温和、操作简单、绿色、符合工业化大规模生产的工艺路线，来满足社会对该类药物的需要，得到了有机化学界的普遍关注。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种盐酸地尔硫卓的合成方法，以达到提高反应收率，缩减反应步骤，降低合成成本的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种盐酸地尔硫卓的合成方法，其合成方法是：

1)取顺-(2S，3S)化合物1和化合物2混入有机溶剂，加入碘化亚铜和有机碱，进行缩合关环反应，反应结束后，得到化合物3；

2)步骤1)所得的化合物3在1,4-二氧六环(dioxane)中与醋酸或醋酸酐进行酯化反应，反应结束后，用碳酸钠调节pH至碱性，加入盐酸，即得所述盐酸地尔硫卓，其反应式为：

作为本发明的限定，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(DMSO)；所述有机碱为三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或乙醇钠(EtONa)；

作为本发明的另一种限定，所述缩合关环反应的反应温度为85～120℃、反应时间为1～5h；