[发明专利]一种靶向乳腺癌干细胞的谷胱甘肽响应型纳米药物载体制备及应用

说明书

本发明提出了一种靶向乳腺癌干细胞的谷胱甘肽响应型纳米药物载体制备及应用，具体地，本发明提出了一种药物载体，包括：疏水核心，所述疏水区包含十四烷基硫醇，亲水外壳，所述亲水区包含透明质酸和纳米磷酸钙；所述十四烷基硫醇与所述透明质酸通过半胱氨酸相连形成两亲性结合物。该药物载体具有合成步骤简单、稳定好、生物兼容性高、体内循环时间长、靶向性强和促进药物在靶点快速释放等诸多优点，极大地提高了癌干细胞的靶向治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，具体地，本发明涉及靶向乳腺癌干细胞的谷胱甘肽响应型纳米药物载体制备及应用。

背景技术

乳腺癌是女性群体中高发的一种癌症，严重威胁人类身体健康。我国是乳癌发病率快速增加的国家之一。近几年，我国乳癌发病率以每年3％的速率递增，且发病年龄逐渐呈年轻化态势。化疗是乳腺癌治疗中的重要手段，在临床上取得较好的效果。但是随着化疗时间和化疗次数的增加，乳腺癌的侵袭性、转移性、耐药性及重发等问题成为当下亟待解决的问题。

研究认为乳腺癌干细胞是乳腺癌侵袭、转移、耐药和重发的根源，抑制乳腺癌干细胞能从根本上解决治疗乳腺癌的困境。乳腺癌干细胞具有多种类型的表面标识蛋白，其中CD44+/CD24-是当前公认的乳腺癌干细胞表型，所以靶向高表达CD44乳腺癌干细胞，成为治疗乳腺癌的重要方向，得到广泛关注。

目前靶向癌干细胞的药物载体较为空白，急需靶向药物载体的开发。

发明内容

本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识做出的：

现有的纳米药物载体存在各种各样的问题，如缺乏对肿瘤微环境(微酸、高谷胱甘肽、低氧等)响应的基团，较难实现药物在靶点的快速释放，势必影响疗效，且大多合成步骤较为繁琐、反应条件要求高(如严格避光、隔绝氧气、加热等)、不够简便，能耗高，不利于规模化大生产。同时很多药物载体在稀释条件下，没有足够的稳定性，所以一旦注射入体内，经历了过量体液稀释后，容易失稳，导致药物的提前释放，失去靶向性，诱发药物副作用。基于上述问题的发现，发明人开发了一种合成方法简单，反应条件温和，可操作性强，载体胶束稳定性好，生物兼容性高、靶向性高多方面优势的药物载体。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种药物载体。根据本发明的实施例，所述药物载体包括：疏水核心，所述疏水区包含十四烷基硫醇(TA)，亲水外壳，所述亲水区包含透明质酸(HA)和磷酸钙(Ca₃(PO₄)₂)，所述十四烷基硫醇与所述透明质酸通过半胱氨酸(Cys)相连形成两亲性结合物(HA-SS-TA)。根据本发明实施例的药物载体分散性好、大小均匀、稳定性强、生物兼容性高，且载体表面的磷酸钙矿化层提高载体的稳定性和体内循环时间，又借助于透明质酸(HA)对CD44的特异识别性，靶向CD44高表达的细胞，特别是乳腺癌干细胞，同时利用磷酸钙的pH响应性、二硫键的谷胱甘肽响应性，实现包埋在该药物载体中的药物在癌干细胞内部释放。

根据本发明的实施例，上述药物载体进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述透明质酸与所述半胱氨酸通过酰胺键相连，所述酰胺键是由所述透明质酸上的羧基基团与所述半胱氨酸上的氨基基团缩合形成。

根据本发明的实施例，所述十四烷基硫醇与所述半胱氨酸通过二硫键(S-S)相连，所述二硫键是由所述半胱氨酸上的巯基基团与所述十四烷基硫醇上的巯基基团键合形成。

根据本发明的实施例，所述透明质酸中，每100个糖残基结合10-100个半胱氨酸。发明人发现，糖残基结合半胱氨酸的数量，会影响终产物中疏水性TA的多少。

根据本发明的实施例，所述透明质酸中，每100个糖残基结合3-60个十四烷基硫醇。