[发明专利]pH/还原/温度三重刺激响应的共载免疫佐剂和吲哚箐绿聚合物囊泡及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种pH/还原/温度三重刺激响应的共载免疫佐剂和吲哚箐绿聚合物囊泡及其制备方法和应用，该方法包括将PCL‑b‑PEG‑b‑PCL、疏水性ICG、DSPE‑PEG‑Mal和免疫佐剂溶于有机溶剂，去除有机溶剂并形成一层均匀薄膜；将薄膜干燥后进行水化，加入NH₄HCO₃并混匀，超声处理并透析，得到聚合物囊泡溶液；将聚合物囊泡溶液和LHRH进行混合并在三乙胺的催化作用下进行反应，经透析得到所述聚合物囊泡；本发明采用PCL‑b‑PEG‑b‑PCL作为聚合物囊泡的载体材料，在疏水性膜层双载光敏剂ICG和TLR‑7/8激动剂IMQ，在亲水性内腔载入气泡生成剂NH₄HCO₃，并在聚合物囊泡表面连接LHRH靶向，得到可以通过光热联合免疫治疗肿瘤的pH/还原/温度三重刺激响应型并具有靶向作用的共载光敏剂ICG和免疫佐剂IMQ的聚合物囊泡。

技术领域

本发明涉及光热免疫联合疗法治疗肿瘤技术领域，具体涉及一种pH/还原/温度三重刺激响应的共载免疫佐剂和吲哚箐绿聚合物囊泡及其制备方法和应用。

背景技术

聚合物囊泡作为纳米载药体系具有很高的稳定性。与脂质体纳米粒相比，聚合物囊泡具有更高的稳定性，当其自组装成聚合物囊泡时会形成更厚且刚性更强的双层结构，结构更加完整，可以避免药物的泄漏。与具有核-壳结构的聚合物胶束相比，聚合物囊泡由于具有类似于脂质体的双层结构而可以更有效地同时装载亲水性及疏水性药物。因此聚合物囊泡可有效装载亲水性及疏水性药物，避免其在体内被清除，提高其载药量和稳定性以及全身性递送效果。聚合物囊泡表面还可以用生物配体来修饰，以主动靶向肿瘤细胞，有效递送药物至肿瘤部位，从而提高治疗效果。根据肿瘤微环境设计的纳米载体可以在特定刺激下触发释药，实现聚合物囊泡靶向肿瘤局部触发释药，从而高效治疗癌症。

树突状细胞(Dendritic cells，DCs)是最有效的抗原呈递细胞(Antigenpresenting cells，APCs)，在先天性免疫和适应性免疫中都起着重要作用。未成熟的DCs可以摄取肿瘤相关抗原(Tumor-associated antigen，TAA)，将其转移到主要组织相容性复合物I(Major histocompatibility complexI，MHCI)上并负载其迁移到次级淋巴器官(如淋巴结和脾)，在迁移过程中，DCs从未成熟状态分化为成熟状态。成熟的DCs表面共刺激分子CD40，CD80，CD86以及MHCI和MHCⅡ表达上调，产生各种促炎性和调节性细胞因子。成熟的DCs可以将吞噬的抗原呈递给CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞，并且活化的CD4⁺T细胞还通过CD40L与CD40的相互作用进一步激活DCs，进而通过MHCI以及CD80/86与幼稚T细胞表达的CD28的结合以促进CD8⁺T细胞反应，从而产生细胞毒性效应T细胞和记忆性T细胞。