[发明专利]3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法

说明书

本发明公开了3‑氧代‑3‑肼基丙酸乙酯的连续合成方法，包括：以丙二酸二乙酯、肼化试剂为原料，经预热、肼化反应、淬灭得到3‑氧代‑3‑肼基丙酸乙酯；所述的连续合成方法在连续反应器中进行。本发明解决了传统釜反应时间长，选择性差、收率较低，还解决了水合肼在反应过程中数量多、能量大的安全问题，实现了绿色安全化学。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，涉及医药中间体的制备工艺，尤其涉及3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法。

背景技术

3-氧代-3-肼基丙酸乙酯是有机合成领域常用的化学中间体，主要应用于农化或生物医药中的噁二唑骨架，3-氧代-3-肼基丙酸乙酯结构式如下：

3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的合成通常使用丙二酸二乙酯为原料，通过水合肼直接肼化制得。

然而，采用间歇或者半间歇工艺生产3-氧代-3-肼基丙酸乙酯，通常存在以下问题：

a)间歇批次操作效率不高，反应时间很长，反应选择性差、副产物多。

b)水合肼闪点范围宽，反应或后处理浓缩精馏过程中容易产生水合肼有机蒸气，本质安全性较差。

c)水合肼对水体污染较大，产生的废水废气对环境危害较大。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，解决了传统釜反应时间长，选择性差、收率较低，还解决了水合肼在反应过程中数量多、能量大的安全问题，实现了绿色安全化学。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，包括：以丙二酸二乙酯、肼化试剂为原料，经预热、肼化反应、淬灭得到3-氧代-3-肼基丙酸乙酯；所述的连续合成方法在连续反应器中进行。

作为一种优选方案，所述的连续反应器的进料口的数量可以是一个或多个，出料口的数量可以是一个或多个。原料加入方式可以是连续先后加入，也可以是同时加入。

作为一种优选方案，所述连续反应器为微反应器、管式反应器、动态管式反应器、连续搅拌式微反应器一种或多种的组合。

作为一种优选方案，所述连续反应器包含四个温区，所述第一温区的温度为：10-110℃，所述第二温区的温度为：10-110℃，所述第三温区的温度为：0-130℃，所述第四温区的温度为：0-150℃；所述第四温区内设有雷尼镍固定床。

作为一种优选方案，所述丙二酸二乙酯可为溶液、乳液或乳浊液。

作为一种优选方案，所述肼化试剂选自无水联氨、不同浓度的水合肼、以及肼与甲醇或乙醇混合得到的溶液。

作为一种优选方案，反应总时间是指从原料进入反应器到产品输出反应器所需要的时间，在本连续流工艺中也可称其为停留时间。优选的反应总时间为10s-120min；更优选为20s-90min。

作为一种更优选方案，包括以下步骤：

1)预热：将所述肼化试剂输送至所述连续反应器的第一温区，在其中向前流动并形成稳定态；所述第一温区的温度为：10-110℃；

2)丙二酸二乙酯料液及在所述第一温区制备的肼化试剂分别流至第二温区，两者在其中向前流动并预热；所述第二温区的温度为：10-110℃；

3)肼化反应：预热后的丙二酸二乙酯料液、肼化试剂流至第三温区，两者在其中向前流动、混合并反应，生成3-氧代-3-肼基丙酸乙酯；所述第三温区的温度为：0-130℃；