[发明专利]喜树碱类高分子衍生物的药物制剂

说明书

本发明的课题在于提供一种药物制剂组合物，其为含有使在水溶液中缔合而具有纳米颗粒形成性的喜树碱衍生物结合于高分子载体而成的喜树碱类高分子衍生物的药物制剂，其制剂稳定性提高。特别是，本发明的课题在于提供维持了作为重要因素的纳米颗粒形成性、并且保存稳定性优异的药物制剂。一种药物制剂，其含有聚乙二醇链段和包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物，上述药物制剂在水溶液中形成缔合物，在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/mL的水溶液时，该水溶液的pH为2.4～7.0，在遮光下于40℃保存1周后，上述药物制剂的该缔合物的形成能力的变化率为50％以下。

本申请是申请号为201580071061.X(国际申请号为PCT/JP2015/079314)、中国国家阶段进入日为2017年6月26日(国际申请日为2015年10月16日)、发明名称为“喜树碱类高分子衍生物的药物制剂”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种使喜树碱衍生物结合于高分子载体而成的高分子化喜树碱衍生物的、提高了制剂稳定性的药物制剂组合物。该高分子化喜树碱衍生物具有在水溶液中两个以上的该分子彼此具有缔合性而形成纳米颗粒的物性。本发明为涉及含有具有这种纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的技术，该药物制剂可长期维持纳米颗粒形成性，保存稳定性优异。

背景技术

为了有效地表现出药品的药效，要求使药理活性化合物在生物体内的适当部位以适当的浓度和时间发挥作用。特别是将细胞毒性抗肿瘤剂通过静脉内给药等进行全身给药的情况下，其广泛地分布于全身而发挥细胞增殖抑制作用。此时，据称在不区分癌细胞与正常细胞的情况下发挥药理活性作用，因此，通过对正常细胞的作用而引起严重的副作用。因此，为了减少副作用，将抗肿瘤剂送达肿瘤患部的技术是很重要的。于是，需要一种用于将抗肿瘤剂选择性地送达肿瘤组织、使其以适当的药物浓度和药物致敏时间发挥作用的药代动力学的控制方法。

作为控制药代动力学的方法，已知有利用基于分子量的药代动力学特性的方法。即，将生物相容性高分子物质进行血中给药时，肾脏排泄受到抑制，可长时间维持血中半衰期。此外，对于肿瘤组织，已知高分子物质的组织透过性高，并且其回收机构未充分构建，因而高分子物质相对地以高浓度分布蓄积于肿瘤组织内。因此，正在进行以生物相容性高分子物质作为高分子载体、在其上结合抗肿瘤剂而成的高分子化抗肿瘤剂的开发。

作为高分子化抗肿瘤剂，报道了下述的高分子化抗肿瘤剂，其以将聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物作为高分子载体，在该聚谷氨酸链段的侧链羧酸上结合有各种抗肿瘤剂。专利文献1中公开了一种使7-乙基-10-羟基喜树碱结合于该嵌段共聚物上而成的药品。另外，作为其它抗肿瘤剂，已知有胞苷系抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体(专利文献2)、风车子抑素A4的嵌段共聚物结合体(专利文献3)、HSP90抑制剂的嵌段共聚物结合体(专利文献4)等。并记载了：这些高分子化抗肿瘤剂与作为有效成分使用的低分子的抗肿瘤性化合物相比，抗肿瘤效果得到增强。

这些抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体是利用酯键使该抗肿瘤剂的羟基与该嵌段共聚物的侧链羧酸结合而成的高分子化抗肿瘤剂。它们是在给药至生物体内时该酯键以一定速度断裂而使抗肿瘤剂游离、由此发挥出抗肿瘤活性作用的前药。

另外，这些抗肿瘤剂所结合的嵌段共聚物具有下述物性：在结合有该抗肿瘤剂的嵌段区域为疏水性的情况下，在水溶液中该抗肿瘤剂结合区域显示出基于疏水性相互作用的缔合性，两个以上的该嵌段共聚物彼此凝聚而形成缔合物。

该高分子化抗肿瘤剂所形成的缔合性凝聚物可以通过利用激光等的光散射测定来检出，可以利用其光散射强度的值测定缔合性凝聚物的物性。即，可以将光散射强度作为测定值来规定缔合性凝聚物的物性。例如，结合有上述抗肿瘤剂的嵌段共聚物具有下述物性：在利用光散射分析法的粒径分析中，形成几纳米～几百纳米的纳米颗粒。另外，在同样基于光散射强度测定的总分子量测定中，可以测定出结合有该抗肿瘤剂的嵌段共聚物的缔合性凝聚物是总分子量为几百万以上的缔合物。