[发明专利]一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法

说明书

本发明公开了一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，有效解决了如下问题：(1)解决了无导向基团，先C5卤代再C7碘代时，由于羟基为邻对位定位基，反应产物中异构体比例过高的问题，也加大了纯化的难度；(2)解决了无导向基团，先C7碘代再C5卤代时，在第一步C7位碘代反应收率偏低的问题(66％)，后续虽然可以获得C5位卤代产物，但总收率仅60％左右，即本发明方法有效克服了上述两种方法普遍存在的原子经济性差，反应条件苛刻，后处理步骤繁琐等不足，为氯碘羟喹和双碘喹啉的制备提供了一种高效的合成方法，该方法具有绿色环保、原子经济、操作简单和易于放大等特点。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法。

背景技术

5-氯-7-碘-8-羟基喹啉和5,7-二碘-8-羟基喹啉，通常分别被称为氯碘羟喹和双碘喹啉，二者在临床上主要用来治疗疟疾。2005年开始，有研究报道氯碘羟喹具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，随后针对氯碘羟喹抗肿瘤机制的研究表明，氯碘羟喹通过多种细胞通路诱导癌细胞的凋亡，由此氯碘羟喹在抗肿瘤方面的研究得到进一步深化；双碘喹啉作为氯碘羟喹的类似物，主要用于治疗阿米巴病，两者均有着重要的药用价值。

多篇文献(iScience,2020,23(5):101072；Chem.Sci.,2018,9,1782；RSCAdvances,2015,5,88311；J.Org.Chem.,2005,70,8590；J.Therm.Anal.Cal.,2002,67,419；Rus.J.Org.Chem.,2016,52,433；Tetrahedron,2008,64,234等)分别报道了这两个卤代喹啉类药物的合成方法，这些方法均以8-羟基喹啉为起始原料，后续方法分为两种：第一种方法是先C5位卤代再C7位碘代；第二种方法是先C7位碘代再C5位卤代。目前，这两种方法尚有如下不足：采用第一种方法，由于羟基为邻对位定位基，副产物较多，导致C5产物收率偏低，如需选择性C5位卤代则需要在较为严酷的条件下进行(参见Synthesis,2006,8,1325)；采用第二种方法，由于同样原因，第一步碘代收率偏低(C7产物收率为66％)，两步总收率60％左右。上述两种方法普遍存在原子经济性差，反应收率低和后处理步骤繁琐等不足。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，有效解决了如下问题：(1)解决了无导向基团，先C5卤代再C7碘代时，由于羟基为邻对位定位基，反应产物中异构体比例过高的问题，也加大了纯化的难度；(2)解决了无导向基团，先C7碘代再C5卤代时，在第一步C7位碘代反应收率偏低的问题(66％)，后续虽然可以获得C5位卤代产物，但总收率仅60％左右，即本发明方法有效克服了上述两种方法普遍存在的原子经济性差，反应条件苛刻，后处理步骤繁琐等不足，为氯碘羟喹和双碘喹啉的制备提供了一种高效的合成方法，该方法具有绿色环保、原子经济、操作简单和易于放大等特点。

为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，包括如下步骤：

S1：在一定的反应温度下，以8-羟基喹啉(化合物Ⅱ)和醋酸酐为原料，于醋酸中反应一定时间，反应液经减压浓缩，得到喹啉-8-基乙酸酯(化合物Ⅲ)；

S2：在一定的反应温度下，以步骤S1所制备的喹啉-8-基乙酸酯(化合物Ⅲ)和二卤海因为原料，在相转移催化剂存在下于水相中搅拌反应一定时间，反应液经过滤、冰水洗涤，得到5-卤代喹啉-8-基乙酸酯(化合物Ⅳ)；

S3：在一定的反应温度下，将步骤S2所制备的5-卤代喹啉-8-基乙酸酯(化合物Ⅳ)于盐酸水溶液中水解反应一定时间，得到含有5-卤代喹啉-8醇的反应液，将5-卤代喹啉-8醇萃取至有机相萃取剂中；

S4：将步骤S3中含有5-卤代喹啉-8醇的有机相萃取剂与N-碘代丁二酰亚胺(NIS)取代反应，有机相反应液减压浓缩至干、重结晶，得到氯碘羟喹或双碘喹啉(化合物Ⅰ)，化学反应式如下：