[发明专利]一种以聚-L-谷氨酸酯为主链的分子刷状聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种以聚‑L‑谷氨酸酯为主链的分子刷状聚合物及其制备方法和应用，涉及生物医药材料领域。本发明提供的以聚‑L‑谷氨酸酯为主链的分子刷状聚合物的主链为聚‑L‑谷氨酸酯，侧链为聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物。本发明提供的分子刷状聚合物以聚‑L‑谷氨酸酯为主链，聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物为侧链，该聚合物具有刷子状结构，可以形成稳定的纳米粒子，可为骨肉瘤的临床治疗构建出新型的纳米体系。

技术领域

本发明涉及生物医药材料领域，特别涉及一种以聚-L-谷氨酸酯为主链的分子刷状聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性骨肿瘤，临床传统治疗方案主要为术前化疗、手术保肢和术后辅助化疗，采用上述治疗方案患者5年生存率为60％-70％，肺转移导致的病死率为30％-40％。化疗是骨肉瘤临床治疗的主要手段之一，然而，骨肉瘤是高度恶性肿瘤，很容易对多种化疗药物如顺铂、阿霉素、环磷酰胺等产生耐药性，骨肉瘤患者的预后自化疗以来，骨原性肉瘤的存活率在过去30年中无改变。因此，开发新的改善骨肉瘤患者预后的治疗方法对提高骨肉瘤患者生存率具有重要意义。

光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)是一种非侵袭性治疗肿瘤及一些非肿瘤的方法，它是利用一定波长的可见光激发聚集于肿瘤组织中的光敏剂，诱导光敏剂发生的一系列的光化学、光生物学反应，产生氧自由基或者活性氧(ROS)物质。ROS能高效地氧化细胞器，对肿瘤细胞有强烈的杀死杀伤作用。同时，由于光动力治疗的作用机理与传统化疗药物的作用机理不一样，因此，将化疗与光动力治疗相结合，是当前肿瘤治疗的新发展方向，这种联合治疗往往能取得1+12的效果。PDT在浅表层肿瘤，如黑色素瘤，乳腺癌的治疗上具有明显的效果，由于骨肉瘤也属于浅层肿瘤，因此PDT在骨肉瘤的治疗上具有较大的潜力。然而，常规的有机光敏剂存在水溶性差、细胞摄取量低、缺乏靶向性等缺陷。因此，如何提高光敏剂在肿瘤部位的富集程度，将直接影响光动力治疗的最终效果。

以高分子为载体的纳米药物能够延长其在体内的循环时间，通过“增强通透性和保留效应(EPR效应)”可以被动靶向肿瘤组织，进而提高生物利用度。当前大多数的高分子药物载体都是两亲性聚合物，该类聚合物主要通过自组装过程实现对药物的负载。高分子药物载体的稳定性受制于聚合物浓度，即高分子药物载体只有在聚合物浓度高于其临界纳米粒子浓度的条件下才能通过物理作用形成聚集体，而当聚合物浓度低于其临界纳米粒子浓度时，特别是载药纳米粒子通过静脉注射进入人体后，由于被血液稀释，以及受到血液流动的剪切作用，有可能导致药物提前释放，不但降低了药物利用度，同时也会造成严重的毒副作用。因此如何提高高分子药物载体在血液循环过程中的稳定性是当前一个研究热点。

提高药物载体稳定性的方法主要有化学键交联、设计单分子纳米粒子或使用刷子状的聚合物等。聚乙二醇/聚己内酯是常用的两亲性药物载体，聚谷氨酸酯由天然氨基酸制备，具有良好的生物安全性及生物相容性，因此，制备以聚-L-谷氨酸酯为主链聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物为侧链的分子刷纳米粒子，并探讨其作为药物载体的应用前景，有可能为设计新型药物载体提供帮助。联合治疗在肿瘤治疗中已经体现出其独特优势，因此以聚-L-谷氨酸酯为主链聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物为侧链的分子刷纳米粒子作用药物及光敏剂载体，制备新型的可用于骨肉瘤化疗及光动力治疗的纳米体系，有望为骨肉瘤的临床治疗提出新的方案。

发明内容

本发明提供了一种以聚-L-谷氨酸酯为主链的分子刷状聚合物及其制备方法和应用，利用分子刷状聚合物的特殊分子结构，可为骨肉瘤的临床治疗构建出新型的纳米体系。

为实现上述目的，第一方面，本发明提出了一种以聚-L-谷氨酸酯为主链的分子刷状聚合物，所述分子刷状聚合物的主链为聚-L-谷氨酸酯，侧链为聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物，所述分子刷状聚合物的分子结构式如下：

其中，m,n为≥1的自然数。