[发明专利]一种稳定同位素标记的硝基咪唑类化合物及其制备和应用方法

说明书

本发明提供一种稳定同位素标记的硝基咪唑类化合物及其制备和应用方法，其中所述硝基咪唑类化合物的化学结构通式为：本发明的有益效果是：以氘代硝基咪唑类化合物作为造影剂，该造影剂可用于肿瘤乏氧组织的显像。

技术领域

本发明涉及硝基咪唑类化合物应用领域，特别涉及一种稳定同位素标记 的硝基咪唑类化合物及其制备和应用方法。

背景技术

氢气及其同位素在医药行业中的使用越来越多，例如，磁共振分子成像 的研究已经产生了两种有希望的葡萄糖代谢成像同位素方法：超极化(HP) ¹³C磁共振成像(MRI)和氘代谢成像(DMI)。虽然¹³C超极化有多种可能的途 径，但HP 13C MRI最常依赖于¹³C标记底物的动态核极化预极化，然后快速 溶解，在临床可行的MRI场强下产生比Boltzmann极化高四到五个数量级的 大量信号增强，从而能够通过光谱成像进行目标代谢研究。然而，13C的磁化 寿命短，需要紧凑的研究和快速、仔细校准的MRI扫描。相反，非超极化的 DMI利用了玻耳兹曼极化提供的相对较大的磁矩。

正电子发射断层成像(PET)作为目前最先进的医学影像技术，可以实现 对细胞代谢和功能进行高分辨的显像，从分子水平上对人体的生理、生化过 程进行无创、三维、动态研究，PET应用于肿瘤包括肿瘤的诊断，良恶性鉴 别、恶性肿瘤分期、分型、复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择 和化学治疗效果的监测以及肿瘤变化过程的观察以及愈后情况的检测。PET 检查有别于其它检查，它依赖于正电子药物(PET药物)，依靠正电子药物 特异性浓集于靶器官达到诊断和评价的目的。当前PET检查中应用的正电子 药物包括氟代多巴胺，这类正电子类放射性核素，对于病人的多次检测容易 造成二次伤害，同时，相比于其它成像的标记核素如氧-15(O-15)、氮13(N-13)、 碳11(C-11)，其半衰期虽然有了明显的提高(109.8min),但是仍然无法作 为整个代谢过程的跟踪。

肿瘤乏氧是实体肿瘤发生发展过程中普遍存在的现象，乏氧是由于体内 微环境发生异常而导致可利用的氧减少或氧分压下降到临界值以下的状态， 从而限制甚至终止器官、组织和细胞的一系列生理功能。肿瘤细胞为适应乏 氧环境会发生一系列相应的生物学变化。乏氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是一种氧依赖的转录激活因子，由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位 组成，HIF-1α仅在正常氧合状态下很快就被降解，但在乏氧状态其蛋白稳定 性会增加，并与HIF-1β形成异二聚体，是对机体器官、组织中氧分压改变后 发生的一系列自适应反应中的重要调节因子，它通过与乏氧反应元件结合， 可以调控一系列下游基因的转录和翻译，目前已确认有60余种的下游靶基因 受HIF-1α的直接调控，其中包括血管内皮生长因子(VEGF)、促红细胞生长因 子(EPO)、糖酵解酶、碳酸酐酶(CA)、表皮生长因子(EGF)、P-糖蛋白等，它 们参与肿瘤的酸碱度调控、能量代谢、

血管生成和重塑、细胞增殖和凋亡、侵袭和转移、恶性表型等肿瘤多种 病理生理生化的改变，从而在肿瘤的演变过程中有着至关重要的作用，并对 放化疗抵抗，导致局部复发、远处转移等多种不良预后。由于在恶性肿瘤细 胞中特异性表达的特性，对于HIF-1α基因的研究也就备受关注。