[发明专利]一种稳定性同位素取代的氟马西尼类化合物的制备及应用方法

说明书

本发明提供一种稳定性同位素取代的氟马西尼类化合物的制备和应用方法，其中，所述氟马西尼类化合物的化学结构通式为：其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆和/或R₇相互独立地为氢或氘；R₄和/或R₈代表支链或直链C₁‑C₄烷基，其中没有或者有一个或多个氢原子被氘取代；其中R₁、R₈中至少有一个氢原子被氘取代。本发明的有益效果是：氘代氟马西尼类化合物作为造影剂可在体内稳定存在，多次检测不会对人体造成伤害，通过使用标准的磁共振波谱采集硬件和信号处理就可以直接监测氘标记的转换，方法简单实用，精度高、结果可靠，可定量定位的分析代谢状况。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种稳定性同位素取代的氟马西尼类化合物的制备及应用方法。

背景技术

在所有的癫痫患者中，约有1/3的患者药物治疗不能控制癫痫发作，成为难治性癫痫，手术或γ-刀切除癫痫原发病灶是难治性癫痫的有效治疗措施。然而，难治性癫痫的手术治疗要经过一系的术前评估，以便确定是否适合于手术治疗及手术部位、范围的界定，术前对癫痫原发病灶的精确立体定位是手术疗效好坏的关键。癫痫灶的定位方法包括三大类：脑电生理检查(各种脑电图检查)、脑病理形态学检查(CT、MRI)和核医学脑功能显像(SPECT和PET进行脑血流灌注显像、代谢显像及神经受体显像)在各种癫痫灶定位检查方法中，同位素标记的氟马西尼PET中枢型苯二氮卓受体(cBZR)显像具有更高的灵敏度和准确性，是一种客观有效的癫痫术前定位诊断方法。

cBZR与γ-氨基丁酸(GABA)A型受体(GABAA)、氯离子通道偶联组成GABAA/cBZR复合体，当GABAA/cBZR受体与激动剂GABA或安定类药物结合，受体激活，打开与之偶联的氯通道，细胞外氯离子内流，引起突触后膜超极化，从而对中枢神经系统产生抑制效应。GABA和安定类药物在GABAA/cBZR复合体中结合位点不同，GABA作用于GABAA亚型受体，安定作用于cBZR，二者各自单独可激活打开氯离子通道。

许多研究表明，GABA神经递质系统的异常在癫痛的神经生化机理中起重要作用。GABA神经递质系统功能受损，致使神经元兴奋性相对增高而产生异常放电，导致癫痫发作。应用GABAA/cBZR受体阻滞剂(如荷包牡丹碱)或降低动物脑内GABA浓度均可造成动物癫痫模型.在猕猴新皮层癫痫模型中，癫痫灶的GABA能抑制性突触明显减少，抗癫痫药巴比妥类和安定类均是通过GABAA/cBZR受体的介导而发挥作用。对癫痫灶的手术标本进行放射自显影测定GABAA/cBZR受体密度，发现较正常下降20％～60％，说明GABA能神经功能异常是部分性癫痫的生化基础.而GABAA/cBZR复合体是GABA能神经完整性的标志物，癫痫灶中必然有GABAA/cBZR复台体的异常。

同位素标记的氟马西尼是GABAA/cBZR复合体的标志物，是一种可逆性的cBZR拮抗剂，其特性十分适合用作cBZR PET显像的放射性配体：(1)特异性高，对外周型苯二氯受体及其它受体的亲和力极低；(2)内源性或外源性GABA和巴比妥类不影响其亲和力：(3)易通过血脑屏障；(4)静脉注射后2～46min内脑血流量的变化对cBZR密度的测量影响甚微；(5)PET显像剂量的11C-氟马西尼几乎不产生生理效应或药理作用。以上的这些特性使得同位素标记的氟马西尼PET能在活体内可靠地测定cBZR密度的变化。

验证影像学对癫痫灶定位准确性的参照标准有三种：EEG、病理学诊断和手术切除病灶后的疗效。随着磁带式脑电图和电视录像脑电图的发展。EEG对癫痫检查阳性率达90以上，但EEG对癫痫灶定位粗糙，不能满足手术需要达到的精度。深部脑电图(DEEG)被认为是癫痫灶定位的金标准。但它是一种侵入性检查，有造成脑损伤和颅内感染的危险，且深部电极植入大脑何部位及能否在肓限的时间内探查到原发灶还是一个疑问。