[发明专利]一种双载型PEG化脂质体及其应用

说明书

本发明提供了一种双载型PEG化脂质体及其应用，以PEG化脂质体为药物储库，以顺铂前药顺‑二氯·反‑二(丁二酸氢根)·顺‑二氨合铂(Ⅳ)(DSCP)和L‑丁硫氨酸‑(S,R)‑亚砜亚胺(L‑BSO)为模型药物。本发明中双载型PEG化脂质体的内水相空腔可同时包载水溶性的DSCP和水溶性的L‑BSO，L‑BSO是γ‑谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCL)的抑制剂，可通过抑制GCL的活性，下调谷胱甘肽(GSH)的合成，增加肿瘤细胞对顺铂的敏感性，逆转肿瘤耐药，进而提高抗肿瘤效果。所得双载型聚乙二醇(PEG)化脂质体粒径小，稳定性好，包封率较高，安全性高，可用于静脉注射，有较大的市场应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂新剂型领域，涉及DSCP和L-BSO双载型PEG化脂质体的制备及其在肿瘤治疗中的应用。

背景技术

癌症严重威胁着人类的健康，已成为导致全球民众死亡的第二大因素。化疗是癌症治疗中最常用、最有效的策略之一。顺铂作为一线抗肿瘤药物被广泛应用于多种实体肿瘤的治疗，但其因明显的毒副作用和耐药性，临床应用受到严重限制。与正常细胞相比，由于肿瘤细胞过量产生还原型谷胱甘肽(GSH)(2-10mM)，导致肿瘤细胞内的高还原性微环境，近年来研究表明，这些高浓度的GSH能使铂类药物失活。L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺(L-BSO)是GSH合成过程中的限速酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCL)的抑制剂。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种双载型PEG化脂质体及其应用，双载型PEG化脂质体可同时包载两种水溶性药物DSCP和L-BSO，通过抑制GCL活性，降低胞内GSH浓度进而逆转肿瘤顺铂耐药性，从而表现出较好的体外抗肿瘤效果。

一种双载型PEG化脂质体，以PEG化脂质体为药物储库，以顺铂前药和L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺为模型药物。

优选地，由采用薄膜水化-挤出法制备得到。

优选地，所述顺铂前药和L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺的摩尔比为12:1-1:12。

优选地，所述薄膜水化-挤出法具体为：将蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000(DSPE-mPEG_2K)溶解于二氯甲烷中，旋干成膜，加入所述顺铂前药和L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺的混合水溶液水化处理，再经脂质体挤出器挤出得到粒径均一的脂质体颗粒，将所述脂质体颗粒离心过滤去除游离药物，得到所述双载型PEG化脂质体(即DSCP/L-BSO Lip)。通过细胞存活率CCK-8实验考察不同摩尔比下DSCP和L-BSO的混合溶液对乳腺癌顺铂耐药(4T1/DDP)细胞存活率的影响，选择最优的摩尔比作为DSCP和L-BSO的投料摩尔比。采用薄膜水化-挤出法制得尺寸小于200nm的脂质体，并用超滤离心法去除游离药物。

优选地，所述顺铂前药和L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺的摩尔比为1:12。

优选地，所述脂质体颗粒小于200nm。

一双载型PEG化脂质体在肿瘤治疗中的应用。

优选地，所述双载型PEG化脂质体用于肿瘤顺铂耐药的治疗中。

优选地，作用机制是通过抑制限速酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶活性，下调胞内还原型谷胱甘肽浓度。