[发明专利]一种间苯三酚注射液的制备方法

说明书

本发明公开了一种间苯三酚注射液的制备方法，包括以下步骤：将间苯三酚二水合物、氯化钠、1,3,5‑三甲氧基苯溶解于充氮气除氧后的溶剂中得混合溶液，加入pH调节剂调节所述混合溶液pH，将混合溶液进行除菌过滤，即得所述间苯三酚注射液。本发明方案制备间苯三酚注射液的工艺简单，适用于批量及工业化生产，通过本发明方法制备的间苯三酚注射液杂质数量极少，功效与原研产品一致，产品稳定性良好，质量可控。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种间苯三酚注射液的制备方法。

背景技术

间苯三酚二水合物(Phloroglucinol dihydrate)，化学名为1,3,5-三羟基苯二水合物，作为一种高度特异性缓解痉挛和疼痛的药物，临床上已经广泛应用于妇科、泌尿科以及肠胃科领域，以治疗机体功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。它能直接作用于人体的胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，通过抑制其收缩，从而达到解除痉挛、缓解疼痛的疗效，属于亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，相比于乙酰胆碱受体阻滞剂，如阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱等，其最大特点为不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样不良反应，也不会引起低血压、心律失常、心率加快等症状，对心血管功能无明显影响。此外，根据动物药理试验显示，它只作用于痉挛的平滑肌，对机体正常的平滑肌影响极小。因此，间苯三酚二水合物在用药安全性、耐受性及药物不良反应方面，均优于其他解痉药，具备明显的临床优势。1,3,5-三甲氧基苯(1,3,5-Trimethoxybenzene)，是一种白色结晶粉末，不溶于水，熔点为50～53℃，其具有与间苯三酚类似的药理学和毒理学特征，可直接作用于痉挛的平滑肌。在间苯三酚注射液处方组成中，间苯三酚二水合物与1,3,5-三甲氧基苯处方比例为1000：1，微量的1,3,5-三甲氧基苯通过协同效应加强间苯三酚特异性的解痉镇痛作用疗效。

与间苯三酚相关的药品，目前国内外已开发上市的剂型有5类，分别为注射液、口服冻干片、冻干粉针剂、片剂、栓剂。其中，间苯三酚注射液的原研为法国LaboratoireL.Lafon生产，商品名为SPASFON(斯帕丰)，规格为4mL：40mg，现被TEVASANTE收购。我国曾于2001年批准原研进口，但目前批准文号已失效，本品仍属于境外上市但境内未上市原研药品的药品。目前国内上市的仿制药，处方组成均与原研不同，增加了其他抗氧剂。间苯三酚含有三个酚羟基官能团而导致其易被氧化、对光敏感，若药液中溶解氧含量及灌装后安瓿顶空氧分压水平较高，会出现质量不稳定的风险，表现为长期存放过程中易析出结晶、易降解变色。相关技术采用充二氧化碳除氧或添加稳定剂，避免间苯三酚降解。但上述技术制备出的样品杂质水平较高，原研充二氧化碳，会导致2,4,6-三羟基苯甲酸杂质的产生，水平约为0.2％，总杂约为0.39～0.66％；而加入稳定性亚硫酸氢钠等产品，检测最大单杂为1.79％，总杂达到5.24％，远远高于原研产品。2,4,6-三羟基苯甲酸，非间苯三酚体内代谢产物，属降解杂质，根据类似结构没食子酸的毒理学数据推算该杂质的PDE为0.0476mg/天，原研该杂质水平为0.2％。

由于1,3,5-三甲氧基苯不溶于水，1,3,5-三甲氧基苯在室温水中的饱和溶解度约0.38mg/mL，溶解时间达到24h。在注射剂生产过程中，存在溶解不完全的风险，导致产品中1,3,5-三甲氧基苯含量低于10μg/mL，针对此问题，相关技术中制备间苯三酚注射液采用适量乙醇预溶解1,3,5-三甲氧基苯，以保证1,3,5-三甲氧基苯在制剂中的含量。依据HelloDOKTOR关于与酒精的相互作用，说明酒精可能会与药物相互作用，改变药物的作用方式，或增加严重副作用的风险。该方法制剂产品中存在有机溶剂残留，需开发方法监测产品中乙醇残留，以及临床上乙醇与本品使用可能存在安全性风险都是该方法存在的潜在问题。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种间苯三酚注射液的制备方法，通过本发明方法制备的间苯三酚注射液，能够有效避免有机溶剂残留，稳定性良好，杂质含量低，加速试验后仍未检测到毒性杂质。

根据本发明的一个方面，提出了一种间苯三酚注射液的制备方法，所述方法包括如下步骤：