[发明专利]恢复对抗癌症的NKG2D通路功能的疫苗组合物和方法

说明书

本发明涉及恢复对抗癌症的NKG2D通路功能的疫苗组合物和方法。本发明提供用于治疗癌症的疫苗组合物和方法，其可通过引发针对MIC多肽的免疫响应治疗受试者的癌症。

本申请是申请日为2015年3月16日、申请人为达纳－法伯癌症研究所公司、发明名称为“恢复对抗癌症的NKG2D通路功能的疫苗组合物和方法”的中国专利申请201580013698.3的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求2014年3月14日提交的U.S.S.N.61/953,064的优先权和权益，其内容通过引用以其全部并入本文。

政府支持

采用由National Institutes of Health以批准号NCI1R01CA173750-01授予的政府支持完成本发明。政府在本发明中具有一定权利。

技术领域

本发明涉及在人类受试者中诱导抗癌免疫响应的方法与组合物。

背景技术

MICA是NKG2D(一种在大多数人类NK细胞、γδT细胞和CD8+T细胞上表达的C型凝集素样、II型跨膜受体)的配体。在连接反应时，NKG2D通过衔接蛋白DAP10发信号以唤起穿孔素依赖性细胞溶解并提供共同刺激。在人体内，NKG2D配体包括MHC I类链相关蛋白A(MICA)、密切相关的MICB、UL-16结合蛋白(ULBP)1-4和RAE-1G。

虽然NKG2D配体通常不在健康的组织上发现，各种形式的细胞应激(包括DNA损伤)可能上调配体表达，导致它们在多种实体和血液恶性肿瘤(包括黑素瘤)中的频繁检测。通过配体阳性转化细胞的NKG2D活化有助于外源肿瘤免疫，因为NKG2D缺陷小鼠显示提高的肿瘤易感性。但是在许多癌症患者中，NKG2D介导的肿瘤免疫是无效的。部分地，通过NKG2D配体从肿瘤细胞中脱落，可以实现免疫逃逸，这引发了表面NKG2D的内在化和细胞毒性淋巴细胞的受损功能。参见例如Wu等人,“Prevalent Expression of the ImmunostimulatoryMHC Class I Chain-related Molecule is Counteracted by Shedding in ProstateCancer”,J Clin Invest 114:560-8(2004)；Groh等人,“Tumour-derived Soluble MICLigands Impair Expression of NKG2D and T-cell Activation”,Nature 419:734-8(2002)；Doubrovina等人,“Evasion from NK Cell Immunity by MHC Class IChain-related Molecules Expressing Colon Adenocarcinoma”,J Immunol 171:6891-9(2003)。MIC从肿瘤中脱落造成在肿瘤细胞表面上表达的MIC的密度降低也是肿瘤逃避的机理之一。参见Marten等人,“Soluble MIC is Elevated in the Serum of Patients withPancreatic Carcinoma Diminishing Gamma Delta T Cell Cytotoxicity”,Int JCancer 119:2359-65(2006)。可溶性NKG2D配体也可以刺激调节性NKG2D+CD4+Foxp3-T细胞(其可以通过Fas配体、IL-10和TGF-β拮抗抗肿瘤细胞毒性)的扩张。